Byzantijnse keizer Leo III die iconoclastische doctrines probeerde op te leggen in het westen
spanningen tussen Gregorius en het keizerlijk hof begonnen rond 722, toen keizer Leo III probeerde de belastingen op het pauselijke patrimonium in Italië te verhogen, waardoor de monetaire reserves van het pausdom werden uitgeput. Leo had deze inkomsten nodig om de lopende Arabische oorlog te betalen, terwijl Gregorius het nodig had om lokale levensmiddelen te leveren voor de stad Rome, waardoor Rome minder afhankelijk werd van de levering van graan op lange afstand., Het resultaat hiervan was dat Gregorius, door te weigeren de extra belastingen te betalen, de Romeinse bevolking aanmoedigde om de Keizerlijke Gouverneur van Rome uit de stad te verdrijven, en Leo was niet in staat om zijn wil op te leggen aan Rome, omdat de druk van Lombardije de exarch van Ravenna ervan weerhield een leger op te richten om de paus in de val te lokken.in 725 echter, mogelijk op verzoek van de keizer, moedigde Marinus, die uit Constantinopel was gestuurd om het Hertogdom Rome te regeren, een samenzwering aan om de paus te vermoorden., Met een hertog genaamd Basilius, de Chartoularios Jordanes, en een subdiaken genaamd Lurion, het vertrek van Marinus pauzeerde de plot, alleen om het te zien hervatten met de komst van de nieuwe exarch, Paul. Echter, het complot werd ontdekt, en de samenzweerders ter dood gebracht.in 726 vaardigde Leo een iconoclast edict uit, waarin hij het bezit van een icoon van de heiligen veroordeelde. Hoewel Leo geen beweging maakte om dit edict in het westen af te dwingen, behalve dat het in Rome en Ravenna werd gelezen, verwierp Gregorius het edict onmiddellijk., Toen hij dit hoorde, kwam het Exarchaat van Ravenna in opstand tegen de keizerlijke oplegging van de beeldenstorm. De legers van Ravenna en het hertogdom van de Pentapolis muiten, waarbij zowel Exarch Paulus als Leo III aan de kaak werden gesteld en de officieren die loyaal bleven omvergeworpen werden. Paul verzamelde de loyalistische troepen en probeerde de orde te herstellen, maar werd gedood. De legers discussieerden over de verkiezing van hun eigen keizer en marcheerden naar Constantinopel, maar werden door paus Gregorius afgeraden om tegen Leo op te treden., Tegelijkertijd beschreef hij “hertog” Exhilaratus en zijn zoon Hadrianus rebelleerden in Napels, steunden de keizer en marcheerden naar Rome om Gregorius te doden, maar werden door het volk omvergeworpen en gedood.in 727 riep Gregory een synode op om iconoclasme te veroordelen. Volgens Griekse bronnen, voornamelijk Theophanes, was het op dit punt dat Gregorius Leo excommuniceerde. Geen enkele westerse bron, in het bijzonder de Liber pontificalis, bevestigt deze daad van Gregorius. Hij stuurde twee brieven naar Leo, waarbij hij het keizerlijke recht ontzegde om zich te bemoeien met doctrines., Hij schreef:
“You say:’ We adorate stones and walls and boards.’Maar het is niet zo, O keizer; maar ze dienen ons ter gedachtenis en bemoediging, door onze langzame geesten omhoog te tillen, bij hen wiens namen de afbeeldingen dragen en wiens voorstellingen ze zijn. En wij aanbidden hen niet als Allah, zoals jij beweert, Allah verhoede dat…. Zelfs de kleine kinderen bespotten je., Ga naar een van hun scholen, zeg dat je de vijand bent van beelden, en meteen zullen ze hun tafeltje naar je hoofd gooien, en wat je niet geleerd hebt van de wijzen, kun je ophalen van de dwazen… Op grond van de kracht die tot ons is gekomen van St.Petrus, de vorst der Apostelen, zouden wij u een straf kunnen opleggen, maar aangezien u er een op uzelf hebt aangeroepen, hebt u dat, u en de raadslieden die u hebt gekozen… u hebt een uitstekende hogepriester, onze broeder Germanus, die u als vader en leraar in uw Raad had moeten opnemen. . . ., De dogma ‘ s van de kerk zijn geen zaak voor de keizer, maar voor de bisschoppen.”
in 728 stuurde Leo een nieuwe exarch naar Italië, Eutychius, om te proberen de situatie te herstellen. Eutychius stuurde een afgezant naar Rome, met instructies om Gregorius en de belangrijkste adel in de stad te doden, maar het complot werd ontdekt en verijdeld. Vervolgens probeerde hij de Lombardische koning en hertogen tegen de paus op te zetten, maar ze behielden hun ambivalente houding, waarbij ze zich niet op de een of andere manier begaven., Datzelfde jaar schreef Gregorius aan Patriarch Germanus I van Constantinopel, waarbij hij de patriarch zijn steun gaf, En toen Germanus aftrad, weigerde Gregorius de nieuwe patriarch, Anastasius, te erkennen, noch de iconoclastische uitspraken van een raad die door Leo werd opgeroepen.in 729 slaagde Eutychius er uiteindelijk in om een alliantie te sluiten met de Lombardische koning Liutprand, en beiden kwamen overeen om de andere te helpen met hun rebelse onderdanen. Nadat ze de hertogen van Spoleto en Benevento hadden onderworpen en onder het gezag van Liutprand hadden gebracht, keerden ze zich naar Rome met de bedoeling Gregorius te verslaan., Buiten Rome slaagde Gregorius er echter in om de alliantie tegen hem te verbreken en Liutprand keerde terug naar Pavia. Daarna bereikte Eutychius een ongemakkelijk bestand met Gregorius, en de paus smeedde in ruil daarvoor een tijdelijk bestand tussen de Longobarden en de Byzantijnen. Hoe dan ook, Gregorius was nog steeds een toegewijde en krachtige verdediger van het rijk. Dit werd aangetoond in 730 toen er een andere usurpator opstond, Tiberius Petasius, die een opstand in Toscane opriep. Hij werd verslagen door de Exarch Eutychius, die vaste steun kreeg van paus Gregorius.,Gregorius overleed op 11 februari 731 en werd begraven in de Sint-Pietersbasiliek. De locatie van zijn graf is sindsdien verloren gegaan. Hij werd vervolgens heilig verklaard en wordt herdacht als een heilige in de Romeinse kalender en martyrologie op 13 februari, hoewel sommige martyrologieën hem onder 11 februari.