Ik heb in het verleden geschreven over depressie – over de verwoesting die depressie kan veroorzaken. Het kan sap uw energie en motivatie, verstoren uw slaap, eetlust, en libido, verwarring en prikkelbaarheid veroorzaken, en laat je het gevoel hopeloos en waardeloos. Depressie slaat de jongeren, middelbare leeftijd, en ouderen gelijk en vormt een enorme last voor individuen, gezinnen, en de samenleving., En depressie kan dodelijk zijn-het verhogen van uw risico op overlijden door zelfmoord en een groot aantal andere medische ziekten. Ik schreef ook over de hoop voor mensen met een depressie. Van psychotherapie tot medicatie tot hersenstimulatietherapieën, professionals in de geestelijke gezondheidszorg hebben een aantal krachtige behandelingen om mensen die lijden aan depressie aan te bieden.dit voorjaar kregen mensen die lijden aan twee specifieke vormen van depressie welkom nieuws van de Food and Drug Administration (FDA), het Agentschap dat nieuwe medicijnen voor klinisch gebruik goedkeurt., Ik schreef eerder over hoe een lange geschiedenis van NIMH-gesponsorde onderzoek leidde tot brexanolone-een revolutionaire nieuwe medicatie die werkt om de symptomen snel te verminderen en de functie te herstellen aan degenen die worstelen met de verwoestende effecten van postpartum depressie. Brexanolone werd goedgekeurd door de FDA in Maart 2019.
ook in Maart 2019 keurde de FDA een even opmerkelijk nieuw medicijn goed – esketamine-dat zich richt op treatment-resistant depression (TRD). TRD is een vorm van depressie die niet beter wordt, zelfs nadat de patiënt ten minste twee antidepressieve therapieën heeft geprobeerd., Geleverd intranasaal in het kantoor van een arts, kliniek, of ziekenhuis, esketamine werkt snel – binnen een paar uur – om depressie symptomen te verlichten bij ongeveer de helft patiënten met TRD. Net als brexanolone, esketamine groeide ook uit een lange lijn van NIMH-gesponsord onderzoek. Het verhaal van hoe esketamine kwam te zijn, echter, is een ander, waarbij een slimme gok en veel geluk, en is even de moeite waard om te vertellen. Dus daar gaat ie.
de gok, of, genoeg van Monoamines al. En Glutamaat?,
de mogelijkheid dat ketamine een effectief antidepressivum zou kunnen zijn, begon als een gefundeerde gok uit frustratie. Door de tweede helft van de 20e eeuw, de wetenschap van de psychofarmacologie – het gebruik van drugs om de verwoestende symptomen van psychische aandoeningen te bestrijden – had geleid tot een transformatie van de psychiatrie. Effectieve, goedkope en snelle antidepressiva werden het belangrijkste wapen in de strijd tegen depressie. Elk decennium of zo, werd een nieuwe klasse van drug ontwikkeld, het handhaven van doeltreffendheid met minder bijwerkingen en gemakkelijker om voor te schrijven en te nemen.,
in de jaren negentig vertraagde dit snelle tempo van incrementele verbetering dramatisch. Het blijkt, dat alle bekende antidepressiva gericht op soortgelijke mechanismen – het verhogen van de activiteit van een klasse van neurotransmitters genoemd monoamines, waaronder serotonine, noradrenaline en dopamine. Ondanks vele pogingen, waren de wetenschappers niet in staat om beduidend op de monoaminerge kalmeringsmiddelen te verbeteren, verlatend vele mensen die aan TRD lijden.
veel farmacologen begonnen te geloven dat om significante verbeteringen aan te brengen, nieuwe geneesmiddelen zich zouden moeten richten op mechanismen die verder gaan dan de monoaminen., Maar waar moet ik heen? John Krystal, MD, Ph. D., en Dennis Charney, MD, aan Yale University, maakte een opgeleide gok: laten we proberen glutamaat. Glutamaat is de belangrijkste prikkelende neurotransmitter in de hersenen, verantwoordelijk voor het activeren van neuronen om de belangrijkste circuits aan te zetten die alle vormen van gedrag aandrijven. Drs. Krystal en Charney hadden de effecten van het veranderen van glutamaat neurotransmissie bestudeerd bij gezonde proefpersonen en patiënten met schizofrenie, waarbij de hypothese werd getest dat veranderingen in glutamaatfunctie een onderliggende psychose zouden kunnen zijn., Ze merkten op dat een bepaalde glutamaatreceptorblokker, ketamine, diepgaande psychologische effecten had op mensen, die psychotische symptomen veroorzaakten. Ze waren op de hoogte van preklinische studies, in het bijzonder die van Phil Skolnick, Ph. D., D.Sc., en zijn collega ‘ s suggereren dat antagonisten van een van de glutamaatreceptoren, de NMDA receptor, antidepressiva-achtige eigenschappen hadden. Ze wisten ook dat glutamaat een belangrijke rol speelt in de stemming en in de regulatie van monoamines. Ze vroegen zich af, zou glutamaat een rol spelen bij depressie? Kan ketamine worden gebruikt om depressie te behandelen?, In een kleine groep patiënten met depressie, vonden de wetenschappers aan Yale dat lage doses ketamine – lager dan die die psychose-achtige symptomen veroorzaken – dramatisch depressieve symptomen verminderden. Opmerkelijk, terwijl monoaminerge kalmeringsmiddelen weken nemen om te werken, kwamen de gevolgen van ketamine op depressie binnen uren voor.
van Ketamine naar Esketamine: bewijzen en verbeteren
De geschiedenis van de psychofarmacologie is helaas vol met voorbeelden van opmerkelijke bevindingen die valse leads blijken te zijn en niet worden opgevolgd. Niet zo met de Krystal en Charney bevindingen., Gedurende de twee decennia sinds het eerste verrassende resultaat, hebben talrijke zorgvuldige door NIMH gesponsorde studies consequent aangetoond dat ketamine depressieve symptomen snel vermindert wanneer het intraveneus wordt toegediend. Veel van dit werk is uitgevoerd in het NIMH Intramural Research Program (IRP) op de NIH campus in Bethesda, Maryland, waar we ondersteunen ongeveer 600 wetenschappers uitvoeren van onderzoek op alles van elementaire neurowetenschappen tot klinische proeven. Na hun eerste rapport werd gepubliceerd, Dr. Charney sloot zich aan bij NIMH als onderzoeker en rekruteerde Husseini Manji, M. D. en Carlos Zarate, M. D., om een stemmingsstoornissen onderzoeksprogramma op te bouwen in de IRP.
samen planden Drs.Charney, Manji en Zarate het eerste onderzoek met ketamine bij behandelingsresistente depressie. In 2006 vonden Dr.Zarate en collega ‘ s voor het eerst bij patiënten dat ketamine snelle, robuuste en relatief aanhoudende antidepressieve effecten produceerde bij patiënten met behandelingsresistente depressie (in deze studie hadden patiënten meer dan zes antidepressiva gefaald). Sindsdien, een van de belangrijkste bevindingen uitgevoerd bij NIMH door Dr., Zarate zijn de bevindingen dat ketamine sterke, snelle effecten heeft op behandelingsresistente depressie en bipolaire depressie, evenals in het verminderen van zelfmoordgedachten. Verder hebben NIMH en door NIMH gefinancierde onderzoekers een aantal studies uitgevoerd om de mechanismen waardoor ketamine deze snelle therapeutische effecten kan veroorzaken beter te begrijpen.ondertussen financierde het NIMH wetenschappers in het hele land, waaronder Dr. Charney, die NIMH in 2004 verliet om zijn onderzoek voort te zetten aan de Icahn School Of Medicine in Mt., Sinai in New York, voerde aanvullende studies uit die bevestigden dat ketamine nuttig was bij TRD, waar het bij ongeveer de helft van de patiënten verlichting van depressie biedt. Andere studies toonden aan dat de gevolgen van ketamine verscheidene dagen tot enkele weken duren, en dat de veelvoudige dosissen voortdurende verlichting in degenen kunnen verstrekken die reageren.
hoewel deze studies overtuigend de potentiële voordelen van ketamine aantoonden, bleven er significante belemmeringen voor het wijdverbreide gebruik ervan bestaan., Het belangrijkst was dat de intraveneuze toedieningsweg aanzienlijke kosten en overlast betekende voor degenen die zouden kunnen profiteren van ketamine. Terwijl sommige artsen intranasale ketamine begonnen te bestuderen, besloot Dr.Manji, die het IRP had verlaten om bij Janssen Pharmaceuticals te gaan werken, een andere aanpak te kiezen. Zoals veel organische moleculen bestaat ketamine uit twee verschillende chemicaliën die alleen verschillen in hun driedimensionale structuur: de zogenaamde s-ketamine en R-ketamine. Janssen wetenschappers, werkzaam onder Dr., Manji, beredeneerde dat S-ketamine het actieve ingrediënt was, en dat als ze een zuivere vorm van s-ketamine maakten, ze meer van het medicijn naar de neusholtes konden brengen. Ze maakten het medicijn, ze noemden het esketamine. Daaropvolgende klinische onderzoeken toonden aan dat esketamine, dat intranasaal werd toegediend, robuuste antidepressieve effecten had bij patiënten met TRD. Esketamine werd in Maart 2019 door de FDA goedgekeurd.
voortbouwen op succes: What ‘ S Next in Ketamine Research
het werk is niet gedaan voor TRD. Ketamine en esketamine werken, maar beide hebben aanzienlijke nadelen., Veel patiënten ervaren ongemakkelijk dissociatieve symptomen, hypertensie, of andere bijwerkingen voor een paar uur na toediening. Vanwege deze symptomen, evenals het potentieel voor misbruik, beide moeten worden toegediend in het kantoor van een arts. Dit zijn geen medicijnen die u kunt ophalen bij de apotheek en neem op uw eigen. Dr. Zarate en anderen zijn hard aan het werk om veiliger alternatieven voor ketamine te vinden door de mechanismen te onderzoeken waardoor het werkt. Een dergelijke veelbelovende verbinding, een metabolisch product van ketamine, werd geïdentificeerd door een samenwerking tussen Dr. Zarate en Todd Gould, Ph. D.,, van de Universiteit van Maryland School Of Medicine. Een intersectorale samenwerking tussen NIMH, National Institute on Aging, en het National Center for Advancing Translational Science ontwikkelt dit middel om de werkzaamheid ervan te testen bij patiënten met TRD.
We moeten ook de beste manieren begrijpen om de bestaande geneesmiddelen te gebruiken. Kan ketamine of esketamine op lange termijn veilig worden gebruikt? Kunnen ze worden gebruikt om het risico op suïcide te verminderen bij patiënten met dringende suïcidale gedachten?, Hoe kunnen artsen, klinieken en spoedeisende hulp deze medicijnen gebruiken als onderdeel van een uitgebreide aanpak voor de behandeling van patiënten met ernstige depressie en suïcidale gedachten of gedrag? Dit zijn dringende vragen die door NIMH ondersteunde onderzoeksprogramma ‘ s proberen te beantwoorden. Maar de ontdekking van de snelle antidepressieve mogelijkheden van ketamine heeft de weg geëffend om hen vragen te stellen – vragen waar we in de jaren negentig niet eens van konden dromen, vragen die we alleen stellen vanwege een gefundeerde gok.
Trullas, R., & Skolnick, P. (1990)., Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European Journal of Pharmacology, 185, 1–10.