Microglia
Microglia vertegenwoordigt de endogene hersenafweer en het immuunsysteem, dat verantwoordelijk is voor de bescherming van het CZS tegen verschillende soorten pathogene factoren. Microgliale cellen zijn afkomstig van stamcellen die vanuit de periferie zijn gemigreerd en afkomstig zijn van mesodermale/ mesenchymale oorsprong. Tijdens de postnatale ontwikkeling emigreren ze in de hersenen vaak tot postnatale dag 10 bij knaagdieren., Na het binnendringen van het CZS, verspreiden microgliale precursoren relatief homogeen door het neurale weefsel en verwerven een specifiek fenotype, dat hen duidelijk onderscheidt van hun precursoren, de bloed-afgeleide monocyten.de microglia in rust zijn de snelst bewegende cellen in de hersenen
onder fysiologische omstandigheden bestaat microglia in het CZS in de vertakte of wat in het algemeen de ‘rusttoestand’ werd genoemd. De rustende microgliale cel wordt gekenmerkt door een klein cellichaam en veel uitgewerkte dunne processen, die meerdere takken sturen en zich in alle richtingen uitstrekken., Net als astrocyten heeft elke microgliale cel zijn eigen territorium, ongeveer 15 – 30 µm breed; er is weinig overlapping tussen aangrenzende gebieden. De processen van rust microgliale cellen bewegen zich voortdurend door zijn grondgebied; dit is een relatief snelle beweging met een snelheid van ongeveer 1,5 µm/min en dus microgliale processen vertegenwoordigen de snelst bewegende structuren in de hersenen. Tegelijkertijd sturen microgliale processen ook voortdurend kleine uitsteeksels uit en trekken ze in, die kunnen groeien en krimpen met 2-3 µm/min. De microglia lijken willekeurig door hun domeinen te scannen., Recente studies, echter, hebben aangetoond dat deze processen rusten voor perioden van minuten op sites van synaptische contacten. Gezien de snelheid van deze beweging, kan het hersenparenchym volledig worden gescand door microgliale processen elke enkele uren. De beweeglijkheid van de processen wordt niet beïnvloed door neuronaal vuren, maar het is gevoelig voor activatoren (ATP en zijn analogen) en remmers van purinoceptoren., Focale neuronale schade veroorzaakt een snelle en gecoördineerde beweging van vele microgliale processen naar de plaats van laesie, en binnen minder dan een uur kan de laatste volledig worden omringd door deze processen. Deze blessure-geïnduceerde motiliteit wordt ook beheerst, ten minste gedeeltelijk, door activering van purinoceptoren; het is ook gevoelig voor de remming van gap junctions, die aanwezig zijn in astrocyten, maar niet in microglia; remming van gap junctions beïnvloedt ook fysiologische motiliteit van astrogliale processen., Daarom blijkt dat astrocyten signaal naar de microglia door het vrijgeven van ATP (en mogelijk een aantal andere moleculen) via connexin hemichannels. Al met al fungeren microgliale processen als een zeer geavanceerd en snel scansysteem. Dit systeem kan, op grond van receptoren die zich in de microgliale cel plasmalemma bevinden, onmiddellijk letsel detecteren en het proces van actieve respons initiëren, dat uiteindelijk de volledige microgliale activering teweegbrengt.,
activering van microglia
Wanneer een hersenletsel wordt gedetecteerd door microgliale cellen, starten ze een specifiek programma dat resulteert in de geleidelijke transformatie van rustgevende, vertakte microglia in een ameboïde vorm; dit proces wordt over het algemeen aangeduid als ‘microgliale activering’ en verloopt via verschillende stappen. Tijdens de eerste fase van microgliale activering rusten microglia intrekken hun processen, die minder en veel dikker worden, verhogen de grootte van hun cellichamen, veranderen de expressie van verschillende enzymen en receptoren, en beginnen te produceren immuunrespons moleculen., Sommige microgliale cellen keren terug in een proliferatieve modus, en microgliale aantallen rond de laesieplaats beginnen te vermenigvuldigen. Microgliale cellen worden beweeglijk, en met behulp van amoeboid-achtige bewegingen verzamelen ze zich rond plaatsen van belediging. Als de schade aanhoudt en CNS-cellen beginnen af te sterven, ondergaan microgliale cellen verdere transformatie en worden fagocyten. Dit is natuurlijk een vrij vaag verslag van de complexe en sterk gecoördineerde veranderingen die zich in microgliale cellen voordoen; het proces van activering verloopt geleidelijk en zeer waarschijnlijk bestaan er vele sub-toestanden op de weg van rust naar fagocytaire microglia., Bovendien kunnen geactiveerde microgliale cellen vrij heterogene eigenschappen vertonen in verschillende soorten pathologieën en in verschillende delen van de hersenen.
De precieze aard van het initiële signaal dat het proces van microgliale activering in gang zet, wordt niet volledig begrepen; het kan worden geassocieerd met het terugtrekken van sommige moleculen (het ‘off-signaal’) die vrijkomen bij normale CZS-activiteit, of door het verschijnen van abnormale moleculen of abnormale concentraties van anderszins fysiologisch aanwezige moleculen (on-signaal)., Beide types van signaleren kunnen microglia van relevante informatie over de status van hersenenparenchym binnen hun territoriaal domein voorzien.
De ‘off-signalen’ die kunnen wijzen op verslechtering van neurale netwerken zijn nog niet volledig gekarakteriseerd. Een goed voorbeeld voor dit type communicatie zijn neurotransmitters. Microgliale cellen drukken een verscheidenheid van de klassieke neurotransmitterreceptoren zoals receptoren voor GABA, glutamaat, dopamine, noradreanline uit., In de meeste gevallen gaat de activering van de receptoren de activering van microgliale cellen tegen met betrekking tot het verwerven van een pro-inflammatoir fenotype. Men zou kunnen speculeren dat depressie van neuronale activiteit naburige microglia kan beïnvloeden, waardoor ze in een ‘gealarmeerde’ staat. In feite kunnen deze ‘off-signalen’ microglia verstoring waarnemen, zelfs als de aard van de schadelijke factor niet kan worden vastgesteld.
De ‘on-signalisatie’ wordt getransporteerd door een breed scala aan moleculen, ofwel geassocieerd met celbeschadiging of met vreemde materie die de hersenen binnendringt., In het bijzonder, kunnen beschadigde neuronen hoge hoeveelheden ATP, cytokines, neuropeptides, de groeifactoren vrijgeven. Veel van deze factoren kunnen worden waargenomen door microglia en trigger activering. Het is goed mogelijk dat verschillende moleculen verschillende subprogramma ‘ s van deze routine kunnen activeren, waardoor de snelheid en de mate van microgliale activering worden geregeld. Sommige van deze molecules kunnen zowel signalen ‘van’ als ‘aan’ dragen: bijvoorbeeld lage concentraties van ATP kunnen van normale aan de gang zijnde synaptische activiteit indicatief zijn, terwijl de schade van de hoge concentratiesignaalcel., Microglia zijn ook in staat om storingen in de hersenen metabolisme detecteren: bijvoorbeeld, accumulatie van ammoniak, die ernstige metabole storingen volgt (bijvoorbeeld tijdens hepatische encefalopathie) kan microgliale cellen direct of via tussenproducten zoals NO of ATP activeren.
migratie en motiliteit
microgliale migratie is essentieel voor vele pathofysiologische processen, waaronder immuunafweer en wondgenezing., Microgliale cellen vertonen twee soorten bewegingsactiviteit: in de vertakte (“rust”) vorm, bewegen ze actief hun processen zonder translocatie van het cellichaam zoals hierboven reeds werd beschreven. In de amoeboid-vorm bewegen microgliale cellen niet alleen hun processen, maar bovendien kan de hele cel migreren door het hersenweefsel. Microgliale migratie komt in ontwikkeling voor, wanneer binnenvallende monocyten verspreiden door de hersenen., Een andere vorm van migratie wordt veroorzaakt door een pathologische belediging wanneer vertakte microglia wordt geactiveerd, transformeren in de amoeboid vorm en migreren naar de plaats van de verwonding. Er zijn vele kandidaatmolecules die als pathologische signalen kunnen dienen en microglial migratie in werking stellen en als chemoattractantmolecules dienst kunnen doen. Deze moleculen omvatten ATP, cannabinoïden, chemokines, lysofosfatidinezuur en bradykinine. De daadwerkelijke beweging van microgliale cellen impliceert herverdeling van zout en water en diverse ionenkanalen en transporters belangrijk voor dit proces., Met name K + – kanalen, Cl-kanalen, Na+/H+-wisselaar, Cl -/HCO3 – wisselaar en Na+/HCO3-cotransporter dragen bij aan microgliale motiliteit en migratie.
fagocytose
microgliale cellen zijn de professionele aangeboren fagocyten van het CZS-Weefsel. Deze functie is belangrijk voor de normale hersenen, tijdens hersenontwikkeling, en in pathologie en regeneratie. In de ontwikkeling van het CZS is microgliale fagocytose instrumenteel in het verwijderen van apoptotische cellen en kan betrokken zijn bij het verwijderen van synapsen tijdens de ontwikkeling en mogelijk bij het snoeien van synapsen in de postnatale hersenen., Microgliale fagocytose is nauw betrokken bij vele neurologische ziekten. In reactie op de laesie, hopen microgliale cellen zich op op de beschadigde plaats en verwijderen cellulaire puin of zelfs delen van beschadigde cellen. Door fagocytose kunnen de microglial cellen diverse pathologische factoren zoals bijvoorbeeld BÃ ta-amyloid in de ziekte van Alzheimer of myeline fragmenten in demyeliniserende ziekten ook accumuleren. Veelvoudige factoren, receptoren en signaalcascades kunnen de fagocytic activiteit regelen., In het bijzonder wordt microgliale fagocytose gecontroleerd door purinoceptoren; de metabotrope p2y6-receptoren stimuleren terwijl de ionotrope p2x7-receptoren de fagocytotische activiteit remmen. Microglial fagocytose wordt ook gecontroleerd door glial afgeleide neurotrophic factor, door ciliaire neurotrophic factor, door tol receptoren, door prostanoid receptor enz.
antigeenpresentatie
microgliale cellen zijn de dominante antigeenpresentatiecellen in het centrale zenuwstelsel., Onder rustomstandigheden is de expressie van het moleculaire complex voor het presenteren van antigeen, de belangrijkste histocompatibility complex II (MHCII) en co-stimulatory moleculen zoals CD80, CD86 en CD40 onder detectie. Op verwonding zijn de molecules hoogst upregulated en de uitdrukking van dit complex is essentieel voor het in wisselwerking staan met de lymfocyten van T. Deze upregulatie is beschreven in een aantal pathologieën en is goed bestudeerd bij Multiple sclerose. De microgliale cellen fagocytose myeline, degraderen het en presenteren peptides van de myeline proteã nen als antigenen., Door cytokines zoals ccl2 vrij te geven zijn microgliale cellen belangrijk voor het werven van leukocyten in het CZS. Microglia interageren met infiltrerende T-lymfocyten en bemiddelen zo de immuunrespons in de hersenen. Zij hebben de capaciteit om proliferatie van zowel th1-als th2-CD4 positieve T cellen te bevorderen.(2011) Neuroglia-Living Nerve Glue, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597