“All that glitters is not gold” (spreekwoord)
de veiligheid van nieuwe geneesmiddelen is nog nooit zo goed vastgesteld als de promoties van farmaceutische bedrijven suggereren. Gezondheidswerkers en consumenten zijn zich hiervan meer bewust geworden door de verwijdering van veelgebruikte geneesmiddelen zoals rofecoxib uit de markt. Nu worden thiazolidinedionen, beter bekend als ‘glitazones’, verdacht van het veroorzaken van ernstige, tot nu toe niet vermoedde bijwerkingen., Wat kan er gezien deze bezorgdheid worden gezegd over de rol van thiazolidinedionen in derdelijnsbehandeling van slecht gecontroleerde type 2 diabetes?
Er zijn verschillende redenen waarom eerder niet beschreven bijwerkingen optreden nadat een geneesmiddel op de markt is gebracht. Voordat een nieuw medicijn voor gebruik wordt geregistreerd, moet het een strenge reeks klinische proeven ondergaan, maar het totale aantal patiënten dat het medicijn zelden heeft gekregen, overschrijdt 3000 voordat het op de markt wordt gebracht., Onvermijdelijk enig nadelig effect, bijvoorbeeld levertoxiciteit, die bij minder dan 1 op de 1000 mensen voorkomen, kan niet worden gedetecteerd totdat het medicijn op grotere schaal is gebruikt. Ten tweede, als het medicijn een toename van een veel voorkomende ziekte veroorzaakt, zoals een hartinfarct, zal het effect alleen worden gedetecteerd door adequaat ontworpen grote onderzoeken of epidemiologische studies. Ten derde, de duur van vroege klinische proeven zelden langer dan een paar weken of maanden en de patiënten opgenomen zijn vaak atypisch van de bevolking die het nieuwe geneesmiddel voor vele jaren zal nemen., Tot slot en in toenemende mate, werken veel nieuwe drugs op celreceptoren die talrijke functies naast degene die door drugstherapie worden gericht hebben. Het veranderen van een functie kan onbedoelde effecten hebben op anderen.
al deze problemen zijn van toepassing op de glitazones die werken door het stimuleren van de peroxisoom proliferator-activated receptor gamma (PPARy). Deze receptoren bestaan in de meeste lichaamsweefsels, inclusief slagaders, en bemiddelen talrijke basisfuncties buiten hun nuttige effecten op de vetherverdeling en glykemische controle., Troglitazon, het eerste glitazon dat op de markt werd gebracht, werd uit de handel genomen wegens overlijden als gevolg van leverfalen. Een nauw verwant geneesmiddel, muriglitazar, dat zowel PPARy-als alfa-receptoren stimuleert, verhoogde ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen. Het werd ingetrokken door de fabrikant na afwijzing door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Pioglitazon en rosiglitazon, de twee PPARy-agonisten die beschikbaar zijn in Australië, veroorzaken geen ernstige leverschade, maar veroorzaken wel gewichtstoename, vochtretentie en hartfalen. Eén studie toonde aan dat de incidentie van hartfalen meer dan 40 maanden 8 was.,2% bij patiënten die thiazolidinedionen gebruikten, vergeleken met 5,3% in een controlegroep.1de geneesmiddelen zijn daarom gecontra-indiceerd bij patiënten met hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV).recente gegevens suggereren dat verdere associaties tussen glitazones, cardiovasculaire gebeurtenissen2,3pioglitazon en rosiglitazon in verband zijn gebracht met een toename van perifere fracturen bij postmenopauzale vrouwen, in het bijzonder in het opperarmbeen, de handen en de voeten. Er is ook een studie die suggereert dat rosiglitazon de botvorming en-dichtheid kan verminderen.,4
in een meta-analyse werd een significante toename van het risico op myocardinfarct met rosiglitazon gemeld en een trend in de richting van een verhoogd risico op overlijden door cardiovasculaire oorzaken. (In vergelijking met andere behandelingen was de odds ratio met rosiglitazon 1,43 voor myocardinfarct en 1,64 voor overlijden door cardiovasculaire causes2) deze bevindingen werden op methodologische gronden betwist5, maar er is voldoende twijfel om voorzichtigheid te rechtvaardigen met het voorschrijven van het geneesmiddel aan een kwetsbare diabetespopulatie die al een hoog risico heeft op hart-en vaatziekten.,Huidige gegevens suggereren dat pioglitazon de cardiovasculaire voorvallen niet zal doen toenemen, maar de redenen voor dit verschil zijn onbekend.
Wat zijn de implicaties van deze bevindingen voor de behandeling van patiënten met slecht gecontroleerde type 2 diabetes? Ten eerste moeten alle patiënten worden beoordeeld op het risico op osteoporose en fracturen en op passende wijze worden behandeld. Het zou verstandig zijn om geen glitazon te beginnen bij iemand met een voorgeschiedenis van fracturen of significante osteoporose.,
in Australië zullen patiënten die worden overwogen voor behandeling met een glitazon reeds metformine, een sulfonylureumderivaat of beide gebruiken en zullen zij een slechte glykemische controle hebben met of zonder symptomen. Het doel van een verdere verlaging van de bloedglucoseconcentraties is het verminderen van de incidentie van zowel macro – als microvasculaire aandoeningen. Nog betere resultaten kunnen worden bereikt door bovendien het verbeteren van de controle van de bloeddruk.7deze doelen moeten een hoge prioriteit hebben bij alle patiënten, maar zijn de glitazones de beste manier om ze te bereiken?, Er is aangetoond dat ze de progressie van type 2 diabetes over vier jaar vertraagden8, maar dit is slechts een surrogaatmaat voor langetermijnresultaten.
de alternatieve therapie bij deze patiënten is insuline. Dit is even effectief als de glitazonen op surrogaatmaatregelen zoals glykemische controle en is gebruikt in langetermijnstudies die een vermindering van cardiovasculaire voorvallen aantonen. Alle patiënten die in aanmerking komen om met een glitazon te beginnen, moeten daarom de keuze krijgen om insuline te gebruiken. De meesten zijn bang voor injecties en veel artsen vinden de gedachte van het starten van insulinetherapie ontmoedigend., Eenmaal overtuigd om te proberen, is het mijn ervaring dat de meerderheid van de patiënten toegeven dat insuline is veel gemakkelijker te gebruiken dan ze hadden gevreesd.
bij patiënten die al een van de glitazones gebruiken, zou de eerste actie moeten zijn om na te gaan hoe succesvol het is geweest. Aangezien 25-30% van de patiënten na acht weken geen significante verbetering in glykemische controle heeft, moeten ze stoppen met het glitazon en beginnen met insuline., Patiënten die een zeer goede verbetering hebben gehad in de glykemische controle, en die geen duidelijke hartziekte hebben, konden het glitazon blijven gebruiken, maar worden geadviseerd over de problemen en worden strikt behandeld met andere risicofactoren. Bij patiënten met een intermediaire respons moeten de voor-en nadelen worden besproken, maar zij dienen geïnformeerd te worden over de bekende werkzaamheid op lange termijn van insuline.
deze zich ontwikkelende problemen met thiazolidinedionen versterken het feit dat nieuw niet altijd beter is. We hebben niet alle antwoorden, dus het zal nodig zijn om het voorschrijven te wijzigen zodra er meer informatie beschikbaar komt.