groeihormoon-releasing peptiden en het hart: secretagogen of cardioprotectors?

Zie artikel van Iwase et al. in dit nummer.

groeihormoon (GH) en insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) zijn multifunctionele hormonen met krachtige cardiotrope effecten in de prenatale en postnatale cardiale ontwikkeling., Bewijs uit dier-en klinische studies heeft de gunstige effecten van de GH-IGF-1-as op harthypertrofie en contractiele functie onder voorwaarden van GH-deficiëntie, cardiomyopathie en ischemie reperfusie letsel gedocumenteerd . Bij ratten met hartfalen als gevolg van een myocardinfarct verhoogden GH en IGF-1 de cardiale output en verminderde de systemische vasculaire weerstand ., Meer recent toonde Sussman ‘ s laboratorium aan dat cardiale specifieke overexpressie gedilateerde cardiomyopathie verzwakte bij tropomoduline-overexpressie transgene muizen en geassocieerd werd met normalisatie van de linkerventrikelmassa (LV), verhoogd myocytaantal en verbeterde LV-einddiastolische druk, dp/dt en −dp/dt. Een voorlopige, ongecontroleerde klinische studie met zeven patiënten gaf aan dat GH de myocardiale massa en het cardiale output en het ventriculaire mechanische werk verbeterde ., Een later dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een groter aantal patiënten met chronisch hartfalen als gevolg van gedilateerde cardiomyopathie toonde echter aan dat recombinant humaan GH de LV-massa verhoogde, maar geen verbetering vertoonde in de LV-functie of klinische status . Deze tegenstrijdige resultaten , samen met een rapport van verhoogde morbiditeit en mortaliteit van hoge doses GH bij ernstig zieke patiënten, hebben geleid tot een zoektocht naar alternatieve behandelingsmodaliteiten.,

GH-bevrijdende peptiden (GHRP) zijn een heterogene groep synthetische peptiden die als machtige GH secretagogen op specifieke g-eiwit-gekoppelde receptoren in de hypothalamus en slijmachtig dienst doen. Onlangs, is myocardium getoond om functionele GHRP-receptoren uit te drukken die om verschillende bindende eigenschappen schijnen te hebben in vergelijking met de slijmachtige receptoren . Eerste studies door Locatelli et al. gedocumenteerde cardioprotective gevolgen van GHRP hexapeptide hexarelin in ischemic reperfusie verwonding in harten die van hypophysectomized ratten worden geà soleerd. Tivesten et al., vervolgens bleek dat een 2 weken durende behandeling met hexarelin en GH het slagvolume verbeterde en de totale perifere resistentie verminderde bij ratten die werden blootgesteld aan experimenteel myocardinfarct. In studies bij mensen verhoogde acute behandeling met hexarelin de LV-ejectiefractie bij normale en GH-deficiënte personen, maar niet in gevallen van ernstige gedilateerde cardiomyopathie . Bij patiënten met coronaire hartziekte die een bypassoperatie ondergingen, veroorzaakte de acute toediening van hexarelin, maar niet van RGH of GH-releasing hormoon, een snelle toename van de LV-ejectiefractie, cardiale index en cardiale output ., Nochtans, hoewel deze studies GH-onafhankelijke acties van hexarelin voorstellen, in sommige gevallen, waren de gevolgen van hexarelin en exogene GH gelijkaardig en was het verband tussen hexarelin en serumniveaus van IGF-1 en GH niet volledig gedefinieerd.

in een studie gepubliceerd in dit nummer, Imazio et al. overtuigend aantonen dat een behandeling van 4 weken met GHRP-6 de dysfunctie en de dilatatie van LV in verwijde cardiomyopathische hamsters bij concentraties vermindert die geen effect op serumgh en IGF-1 niveaus hadden., Interessant, stellen deze studies voor dat GH en ghrp verschillende moleculaire mechanismen aangezien GH maar niet GHRP verhoogde muurdikte en de uitdrukking van atrial natriuretic peptide, een teller van hypertrofie kunnen opwekken. Daarom is het mogelijk dat GHRP inotropic reacties uitoefent maar de hypertrofische groei niet beà nvloedt. Steun voor dit begrip komt uit een recente studie van Xu et al. wie meldde een positief inotroop effect van GHRP is geassocieerd met de inductie van bifasische Ca2+ transiënten in geà soleerde neonatale en volwassen Rat ventriculaire myocyten., Anderzijds, werd de capaciteit van GHRP-6 om plotselinge dood in cardiomyopathische honden te verhinderen onderworpen aan scherpe myocardiale ischemie geassocieerd met verhoogde wanddikte in de niet-ischemische Streek . Niettemin, vestigen deze studies duidelijk een cardioprotective rol voor GHRP onafhankelijk van zijn capaciteit om afscheiding van GH te veroorzaken.

veel minder is bekend over de cellulaire mechanismen die deze cardioprotective effecten van GHRP transduce. Ten minste twee verschillende receptoren voor dit peptide, GHS-R en de B-type scavenger receptor CD36, zijn geïdentificeerd in het myocardium ., GHS-R is een GQ-gekoppelde receptor verbonden aan phospholipase C activering en kan de gevolgen van GHRP op hart myocyte Ca2+ transiënten bemiddelen . CD36, die exogene GHRP maar niet endogene GH secretagogue ghrelin bindt, wordt uitgedrukt in coronaire schepen en schijnt aan eiwitkinase C en L-type Ca2+ kanalen te koppelen om vasoconstrictie in reactie op hexarelin te verhogen . De verhoogde uitdrukking CD36 kan ook voor de cardioprotective gevolgen van hexarelin na ischemia–reperfusion in hypophysectomized ratten verklaren ., Anderzijds, verbieden ghrelin en des-acyl ghrelin, die niet aan GHS-R binden, hart myocyte en endothelial celapoptosis via erk1/2 – en PI 3-kinase-afhankelijke mechanismen . Aldus, is het waarschijnlijk dat beide receptoren subtypes aan de hartacties van GHRP bijdragen. De verdere studies worden vereist om de cellulaire signalerende wegen te verduidelijken die door elke receptor en hun nauwkeurige rol in de cardioprotective gevolgen van GHRP worden geactiveerd.