grenzen in farmacologie

Inleiding

echter, verschillende dierstudies hebben aangetoond dat CBD omgekeerde U-vormige dosis-respons curves produceert. Deze krommen werden voor het eerst beschreven in ratten getest in de verhoogde Plus maze (EPM) model van angst (Guimarães et al., 1990). In die studie verhoogde CBD de open-arm exploratie (een anxiolytisch-achtig effect) bij doses van 2,5–10 mg/kg, maar niet bij 20 mg/Kg (Guimarães et al., 1990)., Soortgelijke klokvormige dosis-respons curven zijn beschreven in andere studies die de gedragseffecten van CBD onderzoeken. Bijvoorbeeld, zebravis behandeld met 0,5 mg/kg CBD bracht aanzienlijk meer tijd door in de bovenste zone van het aquarium (wat wordt geïnterpreteerd als een anxiolytisch-achtig effect), terwijl het gedrag van vissen behandeld met de laagste (0,1 mg/kg) en de hoogste doses (5 en 10 mg/kg) niet verschilde van controles (Nazario et al., 2015). Een vergelijkbaar patroon werd ook waargenomen bij spontaan hypertensieve ratten (SHRs), die een schizofrenie-achtig gedragsfenotype vertonen., De prepulse remming in deze stam van ratten werd omgekeerd met 30 mg / kg CBD, maar niet met de doses van 15 en 60 mg / kg (Levin et al., 2014). Hetzelfde werd waargenomen met behulp van het model van reserpine-geïnduceerde cognitieve stoornis in ratten, een diermodel van zowel de ziekte van Parkinson en tardieve dyskinesie. Terwijl CBD, bij de dosis van 0,5 mg / kg, het reserpine-geïnduceerde geheugentekort in de discriminatieve taak verminderde, bleek de dosis van 5 mg / kg ineffectief (Peres et al., 2016).,

Er is een duidelijke behoefte om nieuwe manieren te verkennen om angststoornissen te behandelen, aangezien de behandeling problematisch blijft en gewoonlijk een combinatie van geneesmiddelen omvat, waaronder benzodiazepines en antidepressiva. Deze drugs hebben hun nadelen zoals RISICO OP afhankelijkheid en ontwenningssyndroom, seksuele bijwerkingen, cognitieve en psychomotorische stoornis, vertraagde aanvang van de actie( antidepressiva), lage acceptatie, en de eis van zorgvuldige dosering controle (Katzman et al., 2014; Bandelow et al., 2015; Sgnaolin et al., 2016)., CBD lijkt geen significante nadelige effecten bij de mens te veroorzaken (Bergamaschi et al., 2011b). Nochtans, vanuit een mogelijk therapeutisch perspectief, is het essentieel om te bepalen of een gelijkaardig omgekeerd U-vormig dosis-responspatroon ook in mensen aanwezig is. Om deze mogelijkheid te onderzoeken, kozen we voor een van de meest consistente effecten van CBD, de acute afname van angst. Dit effect is beschreven in verschillende diermodellen en bij gezonde vrijwilligers en patiënten met sociale angststoornis (Sad) (Guimarães et al., 1990; Zuardi et al., 1993; Bergamaschi et al., 2011a; Crippa et al.,, 2011); het is echter niet onderzocht bij gebruik van meervoudige doses bij mensen.

een veelgebruikte methode voor het induceren van experimentele angst bij mensen is de gesimuleerde Publieksprekende taak (SPST-Graeff et al., 2003). De SPST is zeer consistent in het verhogen van zelf-rated angst. De effecten op fysiologische reacties (hartslag, bloeddruk en cortisolsecretie) zijn echter minder consistent (Palma et al., 1994; Hetem et al., 1996; de-Paris et al., 2003)., Een meta-analyse van 11 studies die gebruik maakten van de SPST bevestigde deze observatie, waaruit een significante toename van de totale effectgrootte op subjectieve angst, maar niet op de systolische bloeddruk (SBP) en hartslag (Zuardi et al., 2013). Schaars bewijs in de literatuur suggereert dat het spreken in het openbaar in een real-life situatie efficiënter is om fysiologische reacties te verhogen (Turner et al., 1990; Dickerson and Kemeny, 2004). In een recente studie hebben we de test van spreken in het openbaar in een reële situatie (TPSRS) vergeleken met de SPST., De resultaten toonden aan dat beide methoden effectief waren in het verhogen van subjectieve angst, maar alleen de TPSRS verhoogde hartslag, SBP en diastolische bloeddruk (DBP) (Zuardi et al., 2013).de huidige studie was daarom bedoeld om de hypothese te testen dat toenemende doses CBD anxiolytische effecten zouden veroorzaken in een omgekeerd U-vormig dosisresponspatroon bij gezonde vrijwilligers die aan de TPSRS werden voorgelegd.,

materialen en methoden

proefpersonen

zestig gezonde mannen en vrouwen in de leeftijd van 18-35 jaar, zonder voorgeschiedenis van een vroegere of huidige psychiatrische ziekte, alcohol-of andere drugsverslaving werden door middel van advertentie gerekruteerd op de campus van de Universiteit van São Paulo in Ribeirão Preto. Deelnemers met belangrijke medische aandoeningen of die medicijnen namen met het potentieel om de resultaten van de studie te verstoren, werden niet opgenomen., De vrijwilligers werden geïnterviewd om de geschiktheid te beoordelen en hun neiging tot angst te meten door middel van de trait versie van de Spielberger State-Trait Anxiety Inventory (STAI – Spielberger et al., 1970). In aanmerking komende deelnemers die ermee instemden deel te nemen, kregen de opdracht om zich te onthouden van drugs in de week voorafgaand aan de tests en van alcohol en cafeïne in de 24 uur voorafgaand aan de test., Alle vrijwilligers gaven schriftelijke geà nformeerde toestemming om deel te nemen na volledig geïnformeerd te zijn over de onderzoeksprocedures, die in overeenstemming waren met de huidige voorwaarden van de Verklaring van Helsinki en werden goedgekeurd door de Ethische Commissie van de Ribeirão Preto Medical School University Hospital (HCRP-Nr. 12407/09).

de vrijwilligers werden willekeurig toegewezen aan vijf groepen met elk 12 proefpersonen die verschillende doses CBD (100, 300 en 900 mg), clonazepam (1 mg) of placebo kregen in een dubbelblind, gerandomiseerd ontwerp., De groepen werden vergeleken op basis van geslacht, leeftijd, body mass index (BMI) en Stai-trait score. Eén vrijwilliger van de CBD-300 groep kon de experimentele sessie niet bijwonen vanwege persoonlijke problemen en werd uit de studie teruggetrokken.

Drugs

Cannabidiol poeder met 99,6% zuiverheid (geen andere cannabinoïden aanwezig) opgelost in maïsolie in doses van 100 en 200 mg / ml werd vriendelijk verstrekt door biosynthese Pharma Group (BSPG-Pharm, Sandwich, UK). De CBD-oplossing, clonazepam-tabletten (Rivotril®, Roche Lab) en placebo (maïsolie) werden verpakt in identieke gelatinecapsules., Alle vrijwilligers kregen vijf capsules van elk één milliliter, in de volgende combinaties: vijf capsules met maïsolie (placebogroep); één capsule CBD 100 mg/ml en vier capsules maïsolie (CBD-100 groep); drie capsules CBD 100 mg/ml en twee capsules maïsolie (CBD-300 groep); vier capsules CBD 200 mg/ml en één capsule CBD 100 mg/ml (CBD-900 groep); en één capsule met clonazepam en vier capsules maïsolie (clonazepam groep – CLON)., Elke behandeling kreeg een willekeurig aantal en zowel de onderzoeker die verantwoordelijk is voor het toedienen van de capsules als de vrijwilliger waren niet op de hoogte van de inhoud ervan (dubbelblind). Tenslotte was de keuze van het interval tussen de toediening van het geneesmiddel en de TPSRS gebaseerd op eerdere farmacologische studies waaruit bleek dat de piekplasmaconcentraties van CBD en CLON oraal ingenomen meestal tussen 2 en 3 uur na inname (Agurell et al., 1981; Crevoisier et al., 2003; Borgwardt et al., 2008; Fusar-Poli et al., 2009; Martin-Santos et al., 2012)., CBD ondergaat een significant first-pass-effect dat leidt tot de vorming van een aantal metabolieten en de halfwaardetijd bij mensen bleek tussen 2 en 5 dagen na orale toediening te zijn. De biologische beschikbaarheid van orale CBD bij de mens is ongeveer 6%, wat de opvatting ondersteunt dat het een substantieel first-pass effect heeft (Zhornitsky and Potvin, 2012). De gemiddelde plasmaspiegel van CBD op 1, 2 en 3 uur na de acute toediening van 600 mg was respectievelijk 0,36, 1,62 en 3,4 ng / ml (Martin-Santos et al., 2012)., De keuze van de in deze studie gebruikte doses was gebaseerd op eerder bewijs dat de acute orale toediening van 300 mg CBD anxiolytische effecten had in de SPST (Zuardi et al., 1993).

psychologische metingen

twee factoren van de Visual Analog Mood Scale (Vams), vertaald en gevalideerd in het Portugees door Zuardi en Karniol (1981), werden gebruikt om angstniveaus en sedatieve effecten tijdens de test te evalueren. De VAMS is een zelf-toegediend instrument bestaande uit 16 items. Voorafgaand aan de TPSRS onderging elke vrijwilliger een training om de schaal te voltooien., De proefpersonen werden gevraagd om het punt te markeren dat zijn/haar huidige subjectieve toestand identificeerde op een 100 mm rechte lijn geplaatst tussen twee woorden die tegengestelde stemmingsstaten beschrijven (bijvoorbeeld ontspannen-tijd). Een factoriële analyse van de Portugese versie van de schaal identificeerde vier factoren (Zuardi et al.,, 1993): (1) ‘angst,’ bestaande uit de items kalm–opgewonden, ontspannen–gespannen, en rustig verontrust; (2) ‘sedatie, met inbegrip van de items alert–suf en attente–dromerige; (3) ‘cognitive impairment,’ met inbegrip van snel van begrip–mentaal traag, bedreven–onbekwaam, energetische–lusteloos, nuchtere–muzzy, kudde-instinct–ingetrokken, goed gecoördineerd–onhandig, en sterk–zwak; en (4) ‘ongemak,’met inbegrip van de items die geïnteresseerd zijn in–verveeld, blij, verdrietig, tevreden–ontevreden, en minnelijke–antagonistische (Parente et al., 2005). Sinds eerdere studies met zowel anxiogeen (Crippa et al., 2004; Parente et al.,, 2005) en anxiolytische geneesmiddelen, waaronder CBD (Crippa et al., 2004, 2011; Bergamaschi et al., 2011a) hebben aangetoond dat alleen de angst en sedatie factoren veranderingen presenteren tijdens het spreken in het openbaar taken, we gebruikten alleen de items van deze factoren van de VAMS om de administratie tijd te verminderen en de uitvoering van het protocol mogelijk te maken. Deze procedure werd eerder gebruikt in de validatiestudie van de PSRST (Zuardi et al., 2013).

fysiologische metingen

systolische bloeddruk, DBP en hartslag (HR) werden gemeten met een digitale bloeddrukmeter (Omron, Brazilië).,

Test of Public Speaking in a Real Situation (TPSRS)

in deze procedure moet elk onderwerp voor een groep spreken en, in dezelfde experimentele sessie, deelnemen aan het publiek wanneer de andere leden van de groep het woord voeren. Het publiek krijgt de opdracht om te zwijgen en met een neutrale uitdrukking tijdens de toespraken.

vijf experimentele sessies werden uitgevoerd met elk 12 proefpersonen (behalve 1, waaronder 11 proefpersonen). Aan het begin van de sessie werden de vrijwilligers geïnformeerd over het aantal behandelingen dat zij zouden krijgen (zoals hierboven beschreven)., De vrijwilligers werden vervolgens geïnstrueerd om plaatsen in te nemen die gemarkeerd waren met hun respectievelijke behandelingsnummers. De zetels werden zodanig genummerd dat aan het einde van de vijf sessies de proefpersonen van elke behandelgroep alle mogelijke posities hadden ingenomen. De volgorde van de procedures volgde altijd dezelfde volgorde van de eerste tot de twaalfde stoel in een poging om een mogelijk effect van de orde in de volgorde van de sprekers te minimaliseren., Bijvoorbeeld, onderwerpen in de CBD-300 groep bezetten de volgende posities: eerste sessie-3, 8; tweede sessie-4, 9; derde sessie – 5, 10; vierde sessie – 1, 6, 11; vijfde sessie – 2, 7, 12.

Procedure

vrijwilligers begonnen de experimentele sessie na minimaal 6 uur slaap en 2 uur na het eten van een standaardontbijt (200 ml chocolademelk en 100 g brood met margarine).,

de 12 vrijwilligers zaten in stoelen in een halve cirkel, volgens een vooraf bepaalde volgorde van het aan elk van hen toegewezen behandelingsnummer en voerden de baseline-metingen uit, gevolgd door de inname van de vijf capsules binnen een interval van 5 minuten voor elke vrijwilliger. Deze fase werd over een periode van 1 uur afgerond. de vrijwilligers keken vervolgens naar een film over vogels van het Amazonewoud die ongeveer 20 minuten duurde. Daarna werden de metingen herhaald met een interval van 5 minuten per proefpersoon (pretest-maat)., 2 uur en 20 minuten nadat de eerste vrijwilliger de behandeling had ontvangen, keken ze allemaal een video van ongeveer 10 minuten met opgenomen instructies voor de spraaktest. 2 uur en 30 minuten nadat de eerste vrijwilliger de behandeling kreeg, begonnen ze met het uitvoeren van de spraaktest, die 5 minuten duurde. Vervolgens werden de andere vrijwilligers aan de spraaktest onderworpen in dezelfde volgorde waarin zij de behandelingen hadden ontvangen., De spraaktest bestond uit het in stilte voorbereiden van een toespraak van 1 minuut over een thema met betrekking tot “de voorwaarden van een openbare dienst van uw stad”, bij toeval gekozen uit 12 opties en onthuld vlak voor de toespraak Voorbereiding. De voorbereide toespraak werd vervolgens gepresenteerd voor 2 minuten, met de andere deelnemers en de onderzoekers dienen als het publiek. De toespraak werd halverwege onderbroken voor de metingen., De volgorde van de procedures in deze fase was als volgt: (a) zitten op een stoel die voor anderen is opgesteld; (b) kiezen van het spraakthema; (C) nadenken over het thema gedurende 1 min; (D) het starten van de toespraak, die na 1 min werd onderbroken; (e) het voltooien van de zelfbeoordelingsschaal (vams angst-en sedatiefactoren) en fysiologische metingen; (f) het voortzetten van de toespraak nog een minuut. Deze sequentie duurde maximaal 5 minuten, zodat na 1 uur alle vrijwilligers de procedure hadden doorlopen. De laatste fase van het onderzoek begon 216 minuten nadat de eerste vrijwilliger het medicijn had genomen., Alle metingen werden herhaald, waarbij het interval van 5 minuten voor elke vrijwilliger werd aangehouden. Tabel 1 geeft een overzicht van de experimentele procedure.

statistische analyse

klinische en demografische kenmerken werden geanalyseerd met niet-parametrische tests (geslacht) en een-factor-analyse van variantie (ANOVA; leeftijd, BMI en STAI-trait).,

de scores voor de twee factoren van de VAM ‘s, arteriële systolische en diastolische druk en hartslag werden geanalyseerd met een variantieanalyse met herhaalde metingen (ANOVA met herhaalde metingen) inclusief de factoren’ fase, ” groepen, ‘ en fase-groep interactie. In gevallen waar de sfericiteitsomstandigheden niet werden bereikt, werden de vrijheidsgraden van de herhaalde factor gecorrigeerd met de Huynh-Feldt epsilon. Vergelijkingen tussen de groepen werden gemaakt in elke fase met behulp van een one-factor ANOVA gevolgd door meerdere vergelijkingen met de Student-Newman-Keuls test.,

gegevensanalyse werd uitgevoerd met behulp van het Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versie 17, en het gebruikte significantieniveau was p < 0,05.

resultaten

de demografische en klinische kenmerken van de proefpersonen worden weergegeven in Tabel 2. De groepen verschilden niet significant met betrekking tot geslacht, leeftijd, BMI en STAI-trait scores.

De herhaalde maatregelen ANOVA van de scores op de angst-factor van de VAMS toonde een significant effect van de fase (F3 162 = 60.24; p < 0.001), groep (F4,54 = 3.25; p = 0.018), en fase-groep interactie (F12,162 = 3.79; p < 0.001, Figuur 1A). Post-hoc vergelijkingen tussen de groepen in elke fase toonden significante verschillen (p < 0,05) tussen PLAC en CLON tijdens de spraak-en post-stressfase., De scores van de CBD-300-groep verschilden significant van die van de CBD-900-groep tijdens de spraakfase en van die van de PLAC-en CBD-100-groepen tijdens de poststressfase (p < 0,05). Ter illustratie toont figuur 1B de omgekeerde U-vormige dosis-responscurve geïnduceerd door CBD in de poststress fase. Wat de sedatiefactor van de VAM ‘ s betreft, vertoonden de herhaalde metingen ANOVA significante effecten van fase (F2.16,116.7 = 3,11; p = 0,028) en groep (F4,54 = 3,48; P = 0,013, figuur 2A)., Een algemene post hoc vergelijking tussen de groepen toonde aan dat clonazepam een hoger sedatief effect induceerde in vergelijking met de andere groepen (hoofdeffect van de behandeling). Een vergelijkbaar effect werd waargenomen in de post-stressfase (p < 0,05).

discussie

We gebruikten de TPSR ‘ s om experimenteel angst te induceren en onderzochten of het anxiolytische effect van CBD bij mensen een omgekeerde U-vormige dosis-respons curve produceert. In lijn vorig bewijs (Zuardi et al., 2013), Dit protocol aanzienlijk verhoogde subjectieve angst, bloeddruk, en hartslag, zoals aangetoond door het significante effect van fase gevonden in een herhaalde-maatregelen ANOVA., Bovendien waren tpsrs gevoelig in het ontdekken van het anxiolytic effect van clonazepam, een bekende anxiolytic drug, die suggereren dat het kan worden gebruikt om potentieel anxiolytic drugs te identificeren.

bij de dosis van 300 mg verminderde CBD significant de subjectieve angst in vergelijking met de PLAC-groep tijdens de post-spraakfase van het protocol. Hetzelfde gold echter niet voor een lagere (100 mg) of hogere (900 mg) dosis van het geneesmiddel., Bovendien verschilden de subjectieve angstscores van de CBD-300-groep ook significant van die van de CBD-900-groep tijdens de spraakfase, en van de CBD-100-groep tijdens de post-spraakfase. Deze resultaten suggereren dat het acute anxiolytische effect van CBD een omgekeerde U-vormige dosis-respons curve volgde, die consistent is met resultaten van dierstudies (Guimarães et al., 1990; Levin et al., 2014; Nazario et al., 2015; Peres et al., 2016). Interessant is dat dezelfde dosis CBD die anxiolytische effecten (300 mg) veroorzaakte, de systolische en DBP niet verminderde als clonazepam., Deze dissociatie tussen anxiolytische en sympathico-remmende effecten na de acute toediening van CBD is in overeenstemming met onze waarnemingen met behulp van de SPST bij gezonde vrijwilligers (Zuardi et al., 1993) en bij patiënten met sociale fobie (Bergamaschi et al., 2011a).

Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan dit patroon van dosis-respons effect van CBD kan nog niet volledig worden verklaard. Bij mensen lijken limbische en paralimbische hersengebieden betrokken te zijn bij de anxiolytische werking van CBD., Bijvoorbeeld, studies met behulp van single photon emission computed tomography (SPECT) bij gezonde vrijwilligers en drugs-naïeve patiënten met SAD toonden de betrokkenheid van dezelfde gebieden betrokken bij het anxiolytische effect van CBD 400 mg, namelijk de linker parahippocampale gyrus en linker Amygdala-hippocampus complex (Crippa et al., 2004, 2011). Met behulp van functionele magnetic resonance imaging (fMRI) bij gezonde vrijwilligers, vonden onderzoekers dat CBD 600 mg verzwakte activering in de amygdala en de voorste cingulate cortex tijdens de herkenning van angstige gezichtsuitdrukkingen (Fusar-Poli et al., 2009)., De auteurs legden verder uit dat deze werking van CBD werd gemedieerd door veranderingen in subcorticale prefrontale connectiviteit via amygdala en anterior cingulate cortex (Fusar-Poli et al., 2010).

ondanks de identificatie van hersengebieden die betrokken kunnen zijn bij het anxiolytische effect van CBD, moet het specifieke farmacologische mechanisme dat verantwoordelijk is voor dit effect nog worden opgehelderd., CBD is een geneesmiddel met meerdere farmacologische doelen, waaronder de interactie met verschillende receptoren (CB1, CB2, GPR55, TRPV1 en 5-HT1A), interferentie met de opname en het metabolisme van endocannabinoïden, en verhoging van hippocampale neurogenese in de volwassen hersenen (Zuardi et al., 2017). Verschillende studies hebben de betrokkenheid van 5-HT1A receptoren in de acute anxiolytische werking van CBD ondersteund., Bijvoorbeeld, het anxiolytische effect geïnduceerd door systemische of intra-dorsale periaqueductal gray (DPAG) injecties van CBD bij ratten wordt voorkomen door een 5-HT1A receptor antagonist (Campos en Guimarães, 2008; Soares et al., 2010). Een soortgelijke interactie tussen CBD en 5-HT1A receptoren in andere hersenstructuren gerelateerd aan de controle van angst-achtig gedrag, zoals de bedkern van de stria terminallis of de preliminaire frontale cortex, is ook betrokken bij de verzwakking van angstreacties (Gomes et al., 2011, 2012; Fogaça et al., 2014)., In gekweekte cellen, is CBD gemeld als een 5-HT1A receptor agonist (Russo et al., 2005), hoewel recente studies suggereren dat dit niet het geval is in plakjes of in vivo omstandigheden. De facilitering van 5-HT1A-gemedieerde neurotransmissie door CBD lijkt geen blokkade van 5-HT heropname of veranderingen in 5-HT1A mRNA expressie in de DPAG te impliceren na chronische CBD toediening (Campos et al., 2013). Deze observaties suggereren dat de modulatie van 5-HT1A receptoren door CBD complex is en allosterische interacties (Rock et al., 2011).,

zoals eerder vermeld, zijn de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de omgekeerde U-vormige dosis-respons curve van CBD slecht begrepen. Ze kunnen interacties met de vanilloïde receptor 1 of TRPV1 omvatten. Bij hoge concentraties kan CBD deze receptoren activeren en glutamaatvrijgave en defensieve reacties vergemakkelijken (Guimarães et al., 1991; Campos and Guimarães, 2009). Dit mechanisme kan het anxiolytische effect van CBD maskeren, gemedieerd door 5-HT1A receptoren., Het testen van deze mogelijkheid met intra-DPAG injecties bij ratten, Campos en Guimarães (2009) toonde aan dat voorbehandeling met een TRPV1-antagonist (capsazepine) een hogere en ineffectieve dosis CBD veranderde in een anxiolytische dosis. Het moet nog worden getest of een soortgelijk mechanisme ook betrokken is bij de U-vormige dosis-respons curve waargenomen in onze studie. Medeklinker met eerder bewijs dat aangeeft dat CBD zwakkere kalmerende eigenschappen heeft in vergelijking met benzodiazepines (Zuardi et al., 1993), veroorzaakte de anxiolytische dosis CBD (300 mg) een significant lager sedatieniveau dan clonazepam., Het is een voordeel dat moet worden benadrukt, omdat sedatie en motorische coördinatiestoornis behoren tot de meest voorkomende nadelige effecten van benzodiazepines, naast potentiële afhankelijkheid, cognitieve tekorten en ontwenningsverschijnselen, vooral op oudere leeftijd (Sgnaolin et al., 2016). Deze bijwerkingen zijn niet waargenomen bij het gebruik van CBD (Bergamaschi et al., 2011b).

De hier gerapporteerde bevindingen moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, gezien de beperkingen van onze studie., Ten eerste zou het wenselijk zijn geweest om de plasmaspiegels van CBD en clonazepam te meten en deze metingen te relateren aan de omvang van de angstniveaus; zonder een dosis-respons curve blijven twijfels bestaan over de vraag of de effecten van CBD daadwerkelijk een omgekeerde U-vormige curve volgen. Opgemerkt moet echter worden dat eerdere onderzoeken niet in staat zijn geweest om een direct verband tussen de plasmaspiegels van CBD en de klinische effecten ervan vast te stellen (Agurell et al., 1986). Bovendien beperkt de kleine steekproef de statistische kracht van de proef., Ook laat de opzet van het onderzoek ons niet toe om de mogelijkheid uit te sluiten dat een andere matige dosis (bijvoorbeeld 400 of 600 mg) nog grotere anxiolytische effecten zou kunnen hebben gehad. Bijvoorbeeld, eerdere studies hebben acute anxiolytische effecten van 400 mg CBD aangetoond in SPECT studies bij gezonde vrijwilligers (Crippa et al., 2004) en bij patiënten met sociale fobie (Crippa et al., 2011) en van CBD 600 mg in een fMRI-experiment met gezonde mannen (Bhattacharyya et al., 2010)., Hoewel dit niet noodzakelijk is voor deze proof of concept studie, kunnen deze beperkingen worden overwonnen in toekomstige studies waarbij nog eens 2-3 doses tussen 300 en 900 mg worden onderzocht om een ware therapeutische index vast te stellen.

conclusie

onze resultaten zijn in overeenstemming met bewijs uit preklinische studies en ondersteunen het standpunt dat CBD acute anxiolytische effecten induceert met een omgekeerde U-vormige dosis-responscurve bij mensen. Deze bevindingen benadrukken het belang van de zorgvuldige keuze van dosisbereiken bij het onderzoeken van de potentiële therapeutische effecten van CBD., Verdere studies ter beoordeling van de dosis-responscurve van CBD in andere aandoeningen zoals schizofrenie, pijn, epilepsie en de ziekte van Parkinson en met betrekking tot de chronische toediening van CBD zijn noodzakelijk om preklinische bewijzen in de klinische praktijk te vertalen en om het precieze therapeutische venster van CBD voor elke aandoening te bepalen.

Auteursbijdragen

AZ, JH en JC ontwierpen het onderzoek. NR, AS en SB voerden de experimenten uit. AZ en FG voerden de statistische analyse uit. AZ schreef de eerste versie van het manuscript., Alle auteurs droegen bij aan en hadden het uiteindelijke manuscript goedgekeurd.

Conflict of Interest Statement

AZ, JH, FG en JC zijn mede-uitvinders (Mechoulam R, JC, Guimaraes FS, AZ, JH, Breuer A) van de gefluoreerde CBD-verbindingen, samenstellingen en toepassingen daarvan. Pub. Geen.: WO / 2014 / 108899. Internationale Aanvraag Nr.: PCT / IL2014 / 050023 ” Def. Wij niet. Reg. 62193296; 29/07/2015; INPI op 19/08/2015 (BR1120150164927). De Universiteit van São Paulo heeft het patent in licentie gegeven aan Phytecs Pharm (USP-resolutie nr. 15.1.130002.1.1)., De Universiteit van São Paulo heeft een overeenkomst met Prati-Donaduzzi (Toledo, Brazilië) om ” een farmaceutisch product te ontwikkelen dat synthetische cannabidiol bevat en de veiligheid en therapeutische werking ervan te bewijzen bij de behandeling van epilepsie, schizofrenie, de ziekte van Parkinson en angststoornissen.”JH en JC hebben reisondersteuning gekregen van BSPG-Pharm.

de andere auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kon worden opgevat.,

de beoordelaars RWG, KA en de handling Editor verklaarden dat zij met elkaar verbonden waren, en de handling Editor verklaart dat het proces niettemin voldeed aan de normen van een eerlijke en objectieve beoordeling.

erkenningen

AZ, JH, FG en JC zijn ontvangers van een fellowship award van Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e tecnológico (CNPq, Brazilië). De huidige studie werd ondersteund door een CNPq – subsidie (CNPq/MS/SCTIE/DECIT N 26 26/2014-Pesquisas sobre Distúrbios Neuropsiquiátricos; 466805/2014-4) en BSPG-Pharm (Sandwich, UK) heeft zo vriendelijk geweest CBD kosteloos te leveren.,