Abstract
Desmoplastic small round cell tumor (DSRCT) is een zeldzame en zeer agressieve mesenchymale tumor die zich ontwikkelt in de buikholte van jonge mannen volwassenen. De patiënten presenteren typisch met symptomen van abdominale sarcomatose. De diagnose is gebaseerd op histologische analyse van biopten die typisch kleine ronde blauwe cellen tonen in nesten gescheiden door een overvloedig desmoplastisch stroma., DSRCT wordt geassocieerd met een unieke chromosomale translocatie t(11:22) (p 13; q 12) die de EWSR1 en WT1 genen impliceert. De prognose is bijzonder slecht; de mediane overleving varieert van 17 tot 25 maanden, grotendeels te wijten aan de presentatie van de meerderheid van de patiënten met gemetastaseerde ziekte. Het beheer van DSRCT blijft uitdagend en de huidige regelingen missen een significant genezingspercentage ondanks het gebruik van agressieve behandelingen zoals polychemotherapie, debulking chirurgie en gehele abdominale straling., Verschillende methoden worden geëvalueerd om de overleving te verbeteren: toevoeging van chemotherapie en gerichte therapieën aan het standaard neoadjuvante protocol, voltooiing van chirurgische resectie met HIPEC, postoperatieve IMRT, behandeling van levermetastasen met yttrium microsphere lever embolisatie.
1. Inleiding
Desmoplastic small round cell tumor (DSRCT) is een zeldzame en zeer agressieve mesenchymale tumor die voor het eerst werd beschreven als een aparte identiteit in 1989 door Gerald en Rosai ; sindsdien zijn minder dan 200 gevallen gemeld in de literatuur.,
DSRCT ontwikkelt zich voornamelijk bij adolescenten en jongvolwassenen met een sterk mannelijk overwicht; de gemiddelde leeftijd bij de diagnose is ongeveer 22 jaar en varieert van 6 tot 49 jaar, de man / vrouw verhouding is 4: 1 . De tumor ontwikkelt zich meestal in de buikholte, het binnenvallen van de omentum met meerdere peritoneale implantaten waarbij het middenrif, milt hilum, mesentery van de kleine en grote darm, en het bekken buikvlies. Orgaanbetrokkenheid is inconstant en secundair, met lever en Long als twee gemeenschappelijke plaatsen voor metastatische ziekte voorbij het buikvlies., Betrokkenheid van extraperitoneale organen, zoals de testes, eierstokken en pleura is beschreven in de literatuur. Verre metastase kan later optreden .
zoals voor andere intraabdominale tumoren, kunnen patiënten gedurende lange tijd asymptomatisch zijn en wordt de diagnose gesteld wanneer de tumorlast groot is. Klinisch, presenteren de patiënten symptomen van abdominale sarcomatosis zoals ascites, buikpijn en/of zwelling, constipatie of darmobstructie, het braken, en gewichtsverlies.,
abdominale beeldvorming door middel van echografie, computertomografie of magnetic resonance beeldvorming toont meerdere peritoneale massa ‘ s (van millimetergrote knobbeltjes tot samenvloeiende platen en tientallen tot honderden knobbeltjes tot 20 cm of meer). Voor volledige stadiëring wordt meestal gezocht naar viscerale metastase (hepatisch en/of pulmonaal) met CT-scan.
2. Diagnose en stadiëring
De diagnose is gebaseerd op histologische analyse van biopten, die meestal kleine ronde blauwe cellen laat zien in nesten gescheiden door een overvloedig desmoplastisch stroma., Door lichtmicroscopie, tonen de tumorcellen immunohistochemische Reactiviteit Voor epithelial (keratine, epithelial membraanantigeen), neuraal (neuron-specifieke enolase), en spier (desmin) markers . DSRCT wordt geassocieerd met een unieke chromosomale translocatie t(11:22) (p 13; q 12) die de EWSR1 en WT1 genen impliceert . De translocatie resulteert in een fusie van de 2 genen met uitdrukking van een oncogene chimerische EWSR1-WT1 proteã ne die als transcriptional regelgever dienst doet die genuitdrukking verandert en uiteindelijk tumorgroei toestaat.,
DSRCT behoort tot de grote familie van kleine rondceltumoren uit de kindertijd, samen met PNET (Ewing sarcoom), alveolaire en embryonale rhabdomyosarcoom, slecht gedifferentieerde synoviale sarcoom en rhabdoïde tumoren.
classificatie van ziektestadia en-stadia is essentieel voor de behandeling van patiënten en maakt het mogelijk verschillende therapeutische strategieën te vergelijken. Er is echter momenteel geen gevalideerd staging systeem voor DSRCT en het gebruik van de UICC staging voor sarcoom zou leiden tot de classificatie van bijna alle patiënten met stadium IV ziekte., Ondanks agressieve multimodale behandeling varieert de mediane overleving van 17 tot 25 maanden, waarbij minder dan 20% van de patiënten een overleving van 5 jaar bereikt.
verschillende stadiasystemen zijn voorgesteld om peritoneale carcinomatose te classificeren. Een dergelijke classificatie is essentieel om patiënten te categoriseren en om verschillende therapeutische strategieën voor te stellen en te vergelijken. Het staging systeem dat momenteel wordt gebruikt is de peritoneale kanker Index( PCI), die 4 stadia beschrijft . Figuur 1 geeft de PCI weer.,
onlangs stelden onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center een nieuw staging systeem voor gebaseerd op de PCI en de aanwezigheid van levermetastasen en extra-abdominale metastasen . Tabel 1 geeft dit systeem weer.,r>
Although promising this staging system needs to be validated in larger cohorts and in other institutions.,
3. Moleculaire Biologie
bij de unieke translocatie die in DSRCT wordt gevonden, zijn EWSR1-en WT1-genen betrokken. EWSR1 codeert de EWS-proteã ne die een lid van de FET-familie van RNA-Bindende proteã NEN is, terwijl WT1 een zink-vinger transcriptiefactor codeert. De t (11; 22) gevonden in DSRCT leidt tot de fusie van de 5 tot 9 eerste exons van EWSR1 en de 3 laatste exons van WT1 . Het fusieproduct is een 59 kDa-eiwit dat het n-eindgedeelte van EWS bevat, dat sterke transactivationele eigenschappen heeft, en de laatste drie zink-vingerdomeinen van WT1, die als en-bindend domein dienst doet., De EWSR1 – WT1 chimerische proteã ne werkt daarom als een oncogene transcriptiefactor zoals blijkt uit zijn capaciteit om NIH3T3 cellen te transformeren . Verschillende transcriptionele doelwitten van de EWSR1-WT1 chimera zijn geïdentificeerd, zoals bloedplaatjes afgeleide groeifactor a (PDGFA), IL2 receptor β, myeloïde leukemie Factor 1 (MLF1) of insuline-achtige groei Factor 1 receptor (IGF1-R); echter, hun precieze bijdrage aan transformatie en hun potentieel als therapeutisch doel blijven slecht begrepen.
4., Behandeling van patiënten met DSRCT
therapeutische behandeling van DSRCT blijft een uitdaging met een lage werkzaamheid ondanks de combinatie van agressieve behandelingen zoals polychemotherapie, debulking chirurgie en volledige abdominale bestraling.
agressieve chirurgische debulking is de steunpilaar van de therapeutische strategie. Debulking chirurgie wordt gedefinieerd als definitieve verwijdering van ten minste 90% van de tumorlast. Twee retrospectieve studies van prognostische factoren bij respectievelijk 32 en 66 patiënten met DSRCT identificeerden een grove tumorresectie als een zeer significante voorspeller van verlengde totale overleving ., Lal et al. rapporteerde een 3-jaars overleving van 58% bij patiënten behandeld met debulking in vergelijking met geen overlevenden langer dan 3 jaar in de nonresectie cohort ().het is bekend dat
DSRCT ten minste een enigszins chemosensitieve en radiosensitieve tumor is. De belangrijkste serie die de werkzaamheid van chemotherapie evalueerde werd in 1996 gerapporteerd door Kushner et al. . Twaalf patiënten werden behandeld met het p6-protocol: 7 kuren chemotherapie met cyclofosfamide (4200 mg/m2), doxorubicine (75 mg/m2) en vincristine (HD-CAV) afgewisseld met ifosfamide (9 tot 12 mg/m2) en etoposide (500 tot 1000 mg/m2)., Alle tumoren reageerden op HD-CAV, maar er waren geen pathologische volledige respons. Twee patiënten overleden na chemotherapie (1 Budd-Chiari syndroom en 1 infectieuze complicatie). Na respons op dit inductieregime werd geprobeerd de tumor te resecteren; lokale radiotherapie en myeloablatieve behandeling bestaande uit thiotepa (900 mg/m2) plus carboplatine (1500 mg/m2) met stamcelrescue werden toegediend aan respectievelijk 5 en 4 patiënten. De mediane overlevingstijd was 19 maanden voor alle patiënten en 22 maanden voor de 7 die een volledige respons op chemotherapie bereikten., Een lopend onderzoek met NCI evalueert de toevoeging van irinotecan, temozolomide en bevacizumab aan het P6-protocol. Het is ook niet duidelijk als dergelijke hoge dosissen chemotherapie nuttiger zijn dan standaarddoses chemotherapie die in Ewing sarcoom en gelijkaardige kleine ronde celtumoren worden aangewend. Gezien de slechte overleving ondanks deze hoge chemotherapiedoses, gebruiken we in de volwassen populatie over het algemeen lagere doses dan die beschreven in het Kushner-artikel.,
wanneer dergelijke agressieve strategieën niet mogelijk zijn, worden in de literatuur verschillende casusrapporten gevonden die een bescheiden activiteit beschrijven met een op anthracycline gebaseerd regime, trabectedine of temsirolimus .
Tabel 2 geeft de werkzaamheid van behandelingen in recidiefsetting weer.
| auteur | Drug | aantal gevallen | voordeel |
| Thijs et al.,, 2010 | Temsirolimus | 1 | PFS 40 weeks |
| Lopez-Gonzales, 2011 | Cisplatin-Campto trabectedin | 1 | PDPFS 8 months |
| Chao, 2010 | Imatinib mesylate | 2 | PFS 0.2 and 1.1 months |
| Mrabti et al.,>Anthracyclin | 1 | — | |
| Outc’s observatory ASCO 2010 #10097 | Sunitinib | 2 | PFS 2 and 6 months |
| Outc’s observatory ASCO 2010 #10097 | Sorafenib | 2 | PFS 3 months: stop at 3 months for toxicity |
Several authors have advocated the use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) following optimal debulking in patients with DSRCT., De meeste patiënten met DSRCT aanwezig met tientallen tot honderden knobbeltjes op peritoneum en chirurgische excisie verzekeren geen microscopisch residu is bijna onmogelijk te bereiken. De werkzaamheid van HIPEC is reeds vastgesteld bij peritoneale carcinomatose secundair aan ovariumcarcinoom, wat de overleving verlengt ten koste van een verhoogde toxiciteit. Bij DSRCT werd HIPEC toegediend als verwarmd cisplatine in een dosis van 100 tot 150 mg / m2. Na enkele rapporten, Hayes-Jordan et al. gepubliceerd in 2010 de enige serie van DSRCT behandeld met HIPEC . Er werd een retrospectieve beoordeling uitgevoerd bij 24 patiënten met DSRCT., Drie subgroepen werden gedefinieerd op basis van hun behandeling en vergeleken: 9 patiënten kregen geen operatie en werden behandeld met chemo en/of radiotherapie (groep 1), 7 patiënten kregen debulking chirurgie (groep 2) en 8 patiënten kregen cytoreductieve chirurgie en HIPEC (groep 3). Alle patiënten kregen Neo-adjuvante chemotherapie en sommigen van hen abdominale bestraling, stamceltransplantatie en/of immunotherapie. In Aguilera report werd postoperatieve chemotherapie met 12 cycli temozolomide en irinotecan toegediend ., De overleving na 3 jaar bij patiënten die cytoreductieve chirurgie ondergingen met HIPEC was 71%, niet statistisch verschillend in vergelijking met 62% overleving na 3 jaar bij patiënten die alleen met chirurgie werden behandeld. De auteurs verklaren het gebrek aan statistische significantie met de beperkte omvang van de steekproef. Omgekeerd verbetert chirurgie met of zonder HIPEC de overleving duidelijk in vergelijking met patiënten die alleen met medische therapie worden behandeld (26% overleving gedurende 3 jaar)., Twee belangrijke boodschappen worden gebracht door het artikel: ten eerste, HIPEC lijkt technisch veiliger bij kinderen (in plaats van bij volwassenen); ten tweede, aanwezigheid van levermetastase is geen onafhankelijke pejoratieve prognostische factor, maar ziekte buiten de buik is. Een prospectieve fase II studie is aan de gang, om het voordeel van HIPEC toegevoegd aan cytoreductieve chirurgie in DSRCT beter te definiëren. Over het algemeen zijn er beperkte gegevens die het gebruik van HIPEC bij patiënten met DSRCT ondersteunen en deze techniek wordt niet aanbevolen voor de behandeling van patiënten met DSRCT buiten klinische studies.,
hele abdominopelvische (WAP) radiotherapie is ook voorgesteld als aanvulling op (complete) chirurgie met als doel de lokale controle te verbeteren. Dit is gebaseerd op een rapport van onderzoekers van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center die WAP onderzoeken bij patiënten met DSRCT. In dit onderzoek kregen de patiënten inductiechemotherapie met het p6-regime gedurende 7 cycli., Na chemotherapie en maximale chirurgische debulking kregen 21 patiënten externe radiotherapie aan de gehele buik en het bekken tot een dosis van 30 Gy plus een stralingsboost op de resterende tumorplaatsen voor patiënten met een bruto resterende ziekte. WAP werd geassocieerd met significante gastro-intestinale en hematologische toxiciteit (waarbij rode bloedceltransfusie en GCSF-ondersteuning bij sommige patiënten noodzakelijk waren). Langdurige toxiciteit bestond uit obstructie van de dunne darm (7/21 patiënten) en stenose van de uretera (2/21 patiënten)., Bovendien, de meeste van de patiënten recidief (16 van 21, 76%) en uiteindelijk stierf aan hun ziekte, terwijl een patiënt stierf aan acute leukemie terwijl in volledige reactie. Alle 16 terugvallen werden gezien in het stralingsveld. In totaal waren bij de laatste follow-up slechts 2 patiënten (10%) in leven en ziektevrij, gegevens die niet verschillen van andere casusreeksen in de literatuur.
meer recent, Pinnix et al. gemeld werd een reeks van 8 patiënten die behandeld werden met volledige abdominopelvische Intensiteitsgemoduleerde bestralingstherapie (IMRT) na neoadjuvante chemotherapie en debulking chirurgie (en HIPEC voor 7 patiënten) ., Zij concluderen dat postoperatieve IMRT haalbaar is en goed wordt verdragen na een agressieve operatie zonder graad 4 spijsverteringssymptomen, rode-celtransfusies bij slechts 2 patiënten en graad 4 cytopenie bij slechts 1 patiënt. Er werd geen andere cytopenie waargenomen. Van deze 8 patiënten had er slechts 1 geen recidief na een follow-up van 20 maanden. Op basis van deze rapporten lijkt WAP-radiotherapie (WAP-RT) haalbaar bij patiënten met DSRCT, maar wordt geassocieerd met significante toxiciteit en beperkte werkzaamheid. Nogmaals, aangezien er tot op heden geen overlevingssignaal is in de studies, is het moeilijk om deze modaliteit buiten een klinische studie aan te bevelen.,
recent, Subbiah et al. rapporteerde het geval van een jonge patiënt met levermetastase van DSRCT resistent tegen chemotherapie met succes behandeld met Yttrium microsferen toegediend door embolisatie van de leverslagader met duidelijke metabole respons op PET-CT . Gezien de bevinding van peritoneale ziekte bij de meeste patiënten, het lijkt therapie door hepatische arterie infusie zal een zeer beperkte plaats in de behandeling van DSRCT.
5., Conclusie
ondanks de zeldzaamheid zijn verschillende nieuwe procedures getest bij DSRCT bij deze bijzonder ernstige tumor die kinderen aantast, zonder bewijs van klinisch nut. De combinatie van polychemotherapie op basis van Ewing-sarcoom en debulking chirurgie vertegenwoordigen de standaard van zorg vanaf begin 2012. Niet verrassend, die patiënten met succesvolle chirurgische debulking en responsieve ziekte aan chemotherapie lijken de beste uitkomst te hebben in vergelijking met groepen patiënten die niet beide gunstige resultaten bereiken., De impact van nieuwe technieken zoals HIPEC of IMRT moet duidelijk worden gedefinieerd, idealiter in de context van prospectieve gerandomiseerde klinische proeven, aangezien de retrospectieve gegevens tot nu toe geen gevoel geven voor een positief overlevingssignaal. Het gehele genoom rangschikken van DSRCT is aan de gang om veranderingen, enige nucleotidepolymorfismen of veranderingen van het exemplaaraantal te identificeren verbonden aan deze tumors om pathogenese en open medische therapeutische mogelijkheden te onderzoeken.