sinds de ontdekking van dopamine als neurotransmitter aan het eind van de jaren vijftig is schizofrenie in verband gebracht met veranderingen in het dopaminerge systeem. De dopamine-hypothese van schizofrenie kan echter niet alle symptomen van deze aandoening verklaren. Daarom heeft het onderzoek zich ook gericht op de rol van andere neurotransmittersystemen, met inbegrip van glutamaat, g-aminoboterzuur, serotonine, en acetylcholine (ACh) in schizofrenie.onlangs werd schizofrenie in verband gebracht met veranderingen in het muscarine ACh-systeem.,1,2 dit overzicht richt zich op de muscarine hypothese van schizofrenie en de mogelijke implicaties van ACh voor de behandeling van schizofrenie.Acetylcholine als een neurotransmitter sinds bijna een eeuw wordt ACh erkend als een neurotransmitter zowel in het CZS als in het perifere zenuwstelsel (PNS). ACh speelt een cruciale rol in verschillende CZS-en PNS-functies, waaronder zintuiglijke waarneming, motorische functie, cognitieve verwerking, geheugen, opwinding, aandacht, slaap, nociceptie, motivatie, beloning, stemming, psychose en neuroplasticiteit.,
ACh wordt gesynthetiseerd in neuronen uit acetyl-CoA en choline in een reactie gekatalyseerd door het enzym choline acetyltransferase (figuur beperkt. Zie printversie voor inhoud). In de synaptische spleet bindt ACh aan presynaptische en postsynaptische receptoren en wordt geïnactiveerd door hydrolyse door het enzym cholinesterase. De Choline wordt terug in presynaptic neuron getransporteerd door een specifiek cholinevervoerder en in de synthese van ACh gerecycleerd.cholinerge neuronen in de hersenen de meeste cholinerge projectie neuronen bevinden zich in de basale voorhersenen en de hersenstam., Cholinerge neuronen van basaal forebrain (bijv. nucleus basalis van Meynert) innerveren de hersenschors en de hippocampus. De cholinerge neuronen van de hersenstam projecteren aan de middenhersenen en de hersenstam, met inbegrip van dopaminerge cellen in de substantia nigra en ventral tegmental gebied. Cholinerge interneuronen bevinden zich voornamelijk in het striatum en de nucleus accumbens.
muscarine-en nicotine-ACh-receptoren
Het muscarine-en nicotinesysteem zijn 2 verschillende families van het ACh-systeem. Muscarine-en nicotine-ACh-receptoren verschillen in functie en structuur., Nicotine ACh-receptoren zijn ligand-gated ionenkanaalreceptoren. De binding van ACh aan de nicotinereceptor leidt tot een activering van het ionenkanaal, resulterend in een snelle instroom van natriumionen. In tegenstelling, muscarinic ACh receptoren zijn g-eiwit-gekoppelde receptoren. De activering van muscarinereceptoren resulteert in een langzame maar mogelijk meer aanhoudende respons. Hoewel nicotine ACh-receptoren ook een rol spelen in de pathofysiologie en de behandeling van schizofrenie, zal dit overzicht zich richten op de rol van het muscarine systeem bij schizofrenie.,Muscarinic ACh-receptoren Muscarinic ACh-receptoren behoren tot de superfamilie van Aan G-eiwit gekoppelde receptoren die berichttransductiesystemen activeren of remmen, waardoor ze een effect hebben op de intracellulaire tweede boodschappers, zoals cyclisch adenosinemonofosfaat of inositoltrifosfaat. Muscarine ACh-receptoren kunnen worden gevonden op cholinerge en niet-cholinerge cellen in presynaptische en postsynaptische locaties. Er zijn 5 bekende muscarine ACh-receptoren (M1 tot en met M5)., Alle 5 subtypes van de Muscarinic ACh receptor zijn aanwezig in het menselijke CNS, zij het in regionaal variërende concentraties. M1, M2 en M4 zijn de overheersende muscarine ACh-receptor-subtypes in het CZS. Dierstudies-met name genetisch gemodificeerde dierstudies-hebben de fysiologische rol van de verschillende mus-karinereceptorsubtypes helpen verduidelijken.De muscarinehypothese van schizofrenie de muscarinehypothese van schizofrenie postuleert dat het muscarine ACh-systeem een cruciale rol speelt in de pathologie en behandeling van schizofrenie., Gegevens uit klinische, postmortem, neuroimaging, en preklinische en klinische farmacologie studies ondersteunen deze hypothese.Postmortem-en neuroimaging-studies Postmortem-studies hebben een verminderd aantal M1 en M4 muscarine ACh-receptoren aangetoond bij personen met schizofrenie in verschillende belangrijke gebieden, waaronder caudate en putamen, hippocampus, anterior en posterior cingulate cortex en prefrontale cortex. (Voor meer informatie, zie het werk van Raedler en collega ‘ s.1) vergelijkbare veranderingen werden niet gevonden bij personen met een bipolaire stoornis of ernstige depressie.,De spiegels van m2 en M4 muscarine ACh-receptoren waren onveranderd bij schizofrenie. Deze bevindingen worden ondersteund door een single-photon emission CT (SPECT) studie die een significante afname in vivo in de beschikbaarheid van muscarinereceptoren in de cortex en basale ganglia bij patiënten met schizofrenie in vergelijking met gezonde controlegroepen aan het licht bracht.Verschillende farmacologische benaderingen(bijv. verhoging van de intrasynaptische ACh-concentratie; agonistische en antagonistische effecten op muscarinereceptoren) kunnen worden gebruikt om het muscarinesysteem aan te pakken., Sommige van deze benaderingen zijn toegepast op schizofrenie en vertegenwoordigen veelbelovende nieuwe doelen voor de farmacologische behandeling. cholinesteraseremmers
cholinesteraseremmers(donepezil, galantamine en rivastigmine) verhogen de intrasynaptische concentratie van ACh door remming van het enzym acetylcholinesterase. Deze inhibitors worden gebruikt om cognitieve functie bij zwakzinnigheid te verbeteren.in een reeks studies bij schizofrenie kon geen overtuigende verbetering van de cognitieve functie worden aangetoond na toevoeging van cholinesteraseremmers aan antipsychotica.,1,6 meer recent toonde een studie naar co-behandeling met donepezil bij 250 patiënten met schizofrenie geen voordeel voor donepezil ten opzichte van placebo.Galantamine verschilt van de andere cholinesteraseremmers. Naast het zijn een cholinesteraseremmer, galantamine is een allosteric modulator bij nicotinereceptoren. Dit gecombineerde werkingsmechanisme kan voordeliger zijn bij schizofrenie, en de eerste add-on studies van galantamine hebben een significante verbetering in sommige aspecten van de cognitieve functie aangetoond.,Sinds enkele decennia zijn anticholinergica zoals benztropine, biperideen en trihexyfenidyl gunstig geweest voor de profylaxe en behandeling van door antipsychotica geïnduceerde motorische bijwerkingen. Tegelijkertijd zijn anticholinergica gevonden om cognitieve dysfunctie in gezonde controles evenals in patiënten met schizofrenie te veroorzaken.Anticholinergica zijn in verband gebracht met een verergering van positieve symptomen en een verbetering van negatieve symptomen van schizofrenie.,11 patiënten met schizofrenie melden activerende effecten van anticholinergica, wat af en toe resulteert in het misbruik van deze medicijnen.12 vanwege deze effecten evenals mogelijke bijwerkingen (bijv. urineretentie, droge mond, constipatie), is het gebruik van anticholinergica onlangs bekeken met een kritischer oog. Omdat de muscarinereceptorantagonist scopolamine onlangs in verband werd gebracht met robuuste antidepressieve effecten, moet het werkingsspectrum van anticholinergica mogelijk opnieuw worden geëvalueerd.,13antimuscarine effecten van antipsychotica verschillende Antipsychotica hebben in vitro antimuscarine-eigenschappen en kunnen in vivo antimuscarine-bijwerkingen veroorzaken (bijv. droge mond, aarzeling in de urine, constipatie). Wanneer naar atypische antipsychotica wordt gekeken, blijkt in vitrostudies dat clozapine en olanzapine een sterke bindingsaffiniteit hebben voor muscarine ACh-receptoren, terwijl quetiapine een matig sterke bindingsaffiniteit vertoont.SPECT-beeldvorming kan worden gebruikt om de vivobindende eigenschappen van antipsychotica voor muscarinereceptoren te beoordelen., Behandeling met clozapine en olanzapine resulteert in een significant verminderde beschikbaarheid van muscarinereceptoren.16,17 in een directe vergelijking bleek de afname van de beschikbaarheid van muscarinereceptor significant sterker te zijn na behandeling met clozapine dan met olanzapine.De anticholinerge eigenschappen van atypische antipsychotica kunnen bijdragen tot een verminderd aantal door de behandeling geïnduceerde motorische bijwerkingen. Recente studies hebben echter aangetoond dat muscarinereceptoren, in het bijzonder M3-muscarinereceptoren, een belangrijke rol spelen bij de regulering van de bloedsuikerspiegel.,Het bindingsprofiel van antipsychotica aan muscarinereceptoren kan dus bijdragen aan het risico op het induceren van diabetes mellitus.Muscarine-agonisten
muscarine-agonisten kunnen een gunstige nieuwe behandelingsbenadering zijn bij schizofrenie. Betelnoot kauwen is een wijdverspreide praktijk in sommige Aziatische en Pacifische culturen. Bij schizofrenie is betelnoot kauwen geassocieerd met minder positieve en negatieve symptomen.Deze bevindingen zijn in dit verband van bijzonder belang, aangezien sommige psychoactieve componenten van betelnoot, met name arecoline, muscarine-agonisten zijn.,xanomeline, een synthetisch arecolinederivaat, is een M1/M4 muscarine ACh-receptoragonist. Xanomeline werd aanvankelijk beoordeeld als een therapeutisch middel voor de ziekte van Alzheimer. Het toonde dosisafhankelijke werkzaamheid tegen psychotische symptomen (bijv. agitatie, wanen, hallucinaties) bij de ziekte van Alzheimer.In een kleine pilotstudie bij schizofrenie resulteerde monotherapie met xanomeline in een verbetering van zowel positieve symptomen als cognitieve functies.,In dierstudies vertoonden xanomeline en andere muscarine-middelen (bijv. BuTAC, PTAC) antipsychotische eigenschappen zonder enige affiniteit voor dopaminereceptoren.verschillende muscarine-agonisten van M1 werden ontwikkeld voor de mogelijke behandeling van patiënten met dementie. Alvameline, milameline, sabcomeline, SDZ 210-086 en xanomeline werden allemaal stopgezet wegens gebrek aan werkzaamheid of vanwege hun nadelige effectprofielen.Sommige van deze middelen misten echte specificiteit voor het M1 receptor subtype, wat resulteerde in beperkingen in dosering., Met uitzondering van xanomeline is bij schizofrenie geen M1-muscarine-agonist beoordeeld. Verschillende nieuwe muscarine-agonisten van M1 zijn momenteel in ontwikkeling, waardoor de tekortkomingen van deze oudere middelen zouden moeten worden overwonnen.Bovendien bevinden M4-muscarine-agonisten zich in een vroeg ontwikkelingsstadium voor gebruik bij schizofrenie.
N-desmethylclozapine als eerste partiële M1-muscarine-agonist
Clozapine blijft het antipsychoticum bij voorkeur bij patiënten met refractaire schizofrenie. Recente studies hebben de superioriteit van clozapine voor deze patiëntengroep bevestigd.,Het mechanisme van clozapine is nog steeds slecht begrepen. Clozapine heeft een sterk effect op muscarinereceptoren.16 terwijl het traditioneel met muscarinic antagonisme wordt geassocieerd, verbeteren sommige van zijn nadelige gevolgen (b.v., hypersalivation) eigenlijk onder behandeling met anticholinergics, die mogelijke muscarinic agonist gevolgen voorstellen.vanwege de unieke farmacologische eigenschappen is N-desmethylclozapine (norclozapine; NDMC), de belangrijkste actieve metaboliet van clozapine, de aandacht gevestigd., Naast een partiële agonist bij dopamine D2-en D3-receptoren, is NDMC ook een partiële agonist bij M1-muscarinereceptoren.NDMC (ACP-104) ondergaat momenteel een fase 2-studie bij patiënten met schizofrenie. De resultaten van deze studie zullen helpen om het nut van M1-muscarine-agonisten bij schizofrenie verder te beoordelen.,de muscarinehypothese van schizofrenie postuleert een verandering van het muscarine cholinerge systeem als onderdeel van de onderliggende pathofysiologie van deze aandoening en wordt ondersteund door gegevens uit neuropathologie, beeldvorming van de hersenen, preklinische en klinische farmacologie en klinische studies. De muscarinehypothese moet worden gezien als een aanvulling op bestaande theorieën over schizofrenie en biedt een potentiële nieuwe benadering voor de farmacologische behandeling van schizofrenie.alle momenteel beschikbare antipsychotica richten zich op het dopaminerge systeem., De interacties tussen muscarine en dopaminerge systemen zijn complex en treden op verschillende niveaus in de hersenen op. Het blijft onduidelijk of gunstige effecten van muscarine-agonisten bij schizofrenie voornamelijk worden veroorzaakt door directe muscarine-effecten of secundair zijn aan een modulerend effect op het dopaminerge systeem. Deze 2 mechanismen sluiten elkaar niet uit en kunnen gecombineerd worden voor extra werkzaamheid.sommige momenteel beschikbare farmacologische middelen beïnvloeden het muscarine cholinerge systeem. Verschillende oudere en nieuwere antipsychotica interageren in vitro en in vivo met muscarinereceptoren., Hoewel muscarine-antagonisme kan helpen het risico op tijdens de behandeling optredende motorische bijwerkingen te verlagen, draagt muscarine-antagonisme ook de mogelijkheid in zich om de cognitieve functie te verslechteren. De effecten van het aanvullende gebruik van cholinesteraseremmers op de cognitieve functie bij schizofrenie zijn op zijn best bescheiden geweest.positieve en negatieve symptomen en cognitieve symptomen zijn potentiële doelsymptomen voor muscarine-agonisten bij schizofrenie. Verschillende muscarine-agonisten werden voornamelijk ontwikkeld voor de behandeling van dementie., Deze middelen werden opgegeven vanwege problemen met de dosering en verdraagbaarheid. Nieuwe muscarine-agonisten zijn in ontwikkeling met het potentieel voor betere specificiteit en verdraagbaarheid. Voor de behandeling van schizofrenie lijken M1 muscarine-agonisten de meest veelbelovende nieuwe aanpak. experimentele gegevens en eerste klinische gegevens suggereren dat M1-muscarine-agonisten effectief zijn tegen psychotische en cognitieve symptomen. Er zijn echter beperkte klinische gegevens. NDMC, de actieve metaboliet van clozapine, is een partiële M1-muscarine-agonist., De resultaten van de eerste klinische onderzoeken met NDMC zullen extra licht werpen op de effecten van M1-muscarine-agonisten bij schizofrenie.het muscarine cholinerge systeem is een veelbelovend nieuw doelwit voor de farmacologische behandeling van schizofrenie. Er zijn echter grote studies met nieuw ontwikkelde middelen nodig om het klinische nut van deze aanpak te bepalen. Tabellen 1 en 2 geven een korte samenvatting van de muscarine behandelingsstrategieën voor schizofrenie en de effecten van psychotrope geneesmiddelen op muscarine receptoren, respectievelijk.,d>