Abstract
gecombineerde deficiëntie van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren is meestal een verworven klinisch probleem, vaak als gevolg van leverziekte, malabsorptie of een overdosis warfarine. Een erfelijke vorm van de ziekte is echter zeer zeldzaam., Hier rapporteren we een 4 maanden oud meisje dat een geschiedenis van 2 weken van meerdere blauwe plekken en een 1 dag geschiedenis van rechter dij zwelling na het ontvangen van haar 4 maanden vaccin. Laboratoriumonderzoek toonde bloedarmoede (HB 6,0 g / dL) met extreem verlengde PT en APTT. Factor assay toonde een tekort aan vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren II, VII, IX, X en proteïne C en proteïne S. Whole-exome sequencing detecteerde een nieuwe homozygote mutatie (C. 44-5T>a p. (?,)) in het γ-glutamyl carboxylase (ggcx) gen dat verantwoordelijk is voor het autosomaal recessieve gecombineerde vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren deficiëntie type 1.
© 2020 de Auteur(s) gepubliceerd door S. Karger AG, Bazel
Introduction
erfelijke gecombineerde vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren deficiëntie (VKCFD) is een zeldzame aangeboren bloedingsstoornis die resulteert in variabel verlaagde niveaus van stollingsfactoren II, VII, IX en X evenals natuurlijke anticoagulantia proteïne C, proteïne S en proteïne Z ., De manifestatie van bloedingen varieert van mild tot ernstig met het optreden in de neonatale periode in ernstige gevallen . Gemakkelijk blauwe plekken komen vaak voor; bloedingssymptomen kunnen echter levensbedreigend zijn. Het kan spontaan optreden, met een klein trauma of in een chirurgische setting. Bloedingen uit de navelstreng zijn gemeld , terwijl hemartrose zelden wordt beschreven . Mucocutane bloedingen, zoals gastro-intestinale bloedingen, kunnen ook optreden na behandeling met antibiotica, vanwege de verminderde vitamine K productie door darmbacteriën., VKCFD kan soms fatale intracraniale bloeding veroorzaken in de eerste weken van het leven, wat vergelijkbaar is met de hemorrhagische ziekte van pasgeborenen die het gevolg is van verworven vitamine K-deficiëntie .
een reeks niet-homeostatische symptomen is vaak aanwezig, waaronder ontwikkelings-en skeletafwijkingen die lijken op die waargenomen bij warfarine-embryopathie . Het omvat stippen van de epifysen van het lange bot, kortheid van de distale vingerkootjes van de vingers en neushypoplasie ., Osteoporose zonder de klassieke serum circulerende markers van botherschikking en pseudoxanthoma elasticum-achtige aandoeningen zijn gemeld .
VKCFD is een autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door mutaties in de genen van ofwel γ-glutamylcarboxylase ofwel vitamine K2,3-epoxide reductase complex . Deze twee proteã nen zijn noodzakelijk voor γ-carboxylation, een post-synthetische wijziging die stollingsproteã nen toestaat om hun juiste functie te tonen . De ontwikkeling en skeletafwijkingen die in VKCFD worden gezien zijn het resultaat van defecte γ-carboxylatie van een aantal niethemostatische proteã nen ., Het is belangrijk om deze voorwaarde van andere voorwaarden te onderscheiden, zowel aangeboren of verworven en genotype analyse nodig is om de diagnose te bevestigen. Toediening van vitamine K is de steunpilaar van de therapie bij VKCFD; tijdens operaties of ernstige bloedingsepisodes zal echter vers bevroren plasma (FFP) suppletie nodig zijn. Daarnaast kunnen protrombinecomplex-concentraten en combinatietherapie met recombinant geactiveerd FVII en vitamine K-suppletie alternatieve behandelingsopties vormen ., Met vroege diagnose en vroege start van de therapie, VKCFD heeft een goede prognose met een minimale impact op de kwaliteit van leven van de getroffen patiënten. Niettemin kunnen permanente invaliderende gevolgen optreden bij ernstig getroffen patiënten die zijn gediagnosticeerd na kritieke gebeurtenissen zoals intracraniale bloeding .,
casus Report
een eerder gezond vier maanden oud Syrisch meisje werd doorverwezen naar ons ziekenhuis vanuit het primaire gezondheidscentrum met een geschiedenis van 2 weken van gemakkelijke kneuzingen over de buikwand en bovenste ledematen en een geschiedenis van 1 dag van zwelling van de rechter dij na toediening van het 4de maand vaccin. Zij is geboren op 41 weken zwangerschap door normale vaginale bevalling; geboortegewicht: 3.295 kg, Lengte: 48 cm en hoofdomtrek: 35 cm. Prenatale en postnatale geschiedenis waren onopvallend. De baby kreeg een vitamine K injectie na de geboorte en haar pasgeboren screening was normaal.,ze kreeg alleen borstvoeding; haar groei en ontwikkeling waren normaal voor haar leeftijd. Ze is het enige kind van de ouders van de 1e neef. Er was geen familiegeschiedenis van een soortgelijke bloedingsstoornis, leverziekte of andere erfelijke aandoeningen.
bij onderzoek werd het volgende gevonden: temperatuur 38,2 °C, uur 168 / min, RR 42 / min, BP 98/54 mm Hg en SpO2 95% in de lucht. Haar gewicht was 7,7 kg (92ste centiel op de groeikaarten van de WHO) en haar lengte was 63 cm (24,8 centiel op de GROEIKAARTEN van de WHO). Ze huilde, zag er ongemakkelijk uit, bleek maar goed geperforeerd., Ze heeft subtiele craniofaciale dysmorfe kenmerken, waaronder bilaterale temporale kaalheid, een prominent voorhoofd, een korte depressieve neusbrug, kleine nares, een kort Filtrum en micrognathie. Systemisch onderzoek was onopvallend, afgezien van een gevoelige, warme, slecht gedefinieerde zwelling van het voorste deel van de rechterdij geassocieerd met beperkte rechterknieverlenging. Bovendien had ze meerdere ecchymose over de romp en bovenste ledematen.
initiële onderzoeken in het primaire gezondheidscentrum toonden een verstorend stollingsprofiel met Hb van 9,6 g / dL., In minder dan 24 uur, herhaalde laboratoriumonderzoeken in ons ziekenhuis bleek een daling van Hb tot 6,0 g/dL en verslechtering van haar stollingsprofiel (Tabel 1).
Tabel 1.
vergelijking tussen onderzoeken uitgevoerd in het ziekenhuis versus onderzoeken uitgevoerd in het primaire gezondheidscentrum (PHC)
echografie van de rechterdijbeen toonde aanwijzingen voor diffuus oedeem boven het subcutane zachte weefsel, anders werd geen verzameling gezien. Ze kreeg FFP, verpakte RBC en intraveneuze vitamine K., Ze werd gestart met intraveneuze antibiotica in het licht van de verdenking van cellulitis van de rechter dij.
herhaalde laboratoriumonderzoeken na 12 uur toonden verbetering van het stollingsprofiel (PT 16,1 s, APTT 51,7 s) en Hb steeg tot 9,1 g/dL. Vanaf DAG 2 werd ze afebrile, dij zwelling werd beter, en ecchymose begon te vervagen.
om secundaire oorzaken van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren deficiëntie uit te sluiten, werden leverfunctietesten, stoelganganalyses, pancreaslipase-en zweetchloridetests uitgevoerd; alle waren normaal.,
Op dag 7 werden PT en APTT opnieuw verlengd (PT 51,0 s, APTT 65,6 s), werd een 2e dosis vitamine K gegeven. Drie dagen later, herhaalde PT en APTT waren nog steeds licht verlengd (PT 32,5 s, APTT 48,4 s), maar ze bleef stabiel; daarom werd ze ontslagen op orale vitamine K 2 mg om de andere dag.
ze werd regelmatig gevolgd in onze pediatrische hematologie kliniek, erfelijke gecombineerde vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren deficiëntie werd beschouwd als een waarschijnlijke onderliggende oorzaak. Zo werd ze verder onderzocht door whole-exome sequencing, die een nieuwe homozygote mutatie detecteerde (CA.,44-5T>a p. (?)) in het ggcx gen verantwoordelijk voor een autosomaal recessieve gecombineerde vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren deficiëntie type 1. Beide ouders waren heterozygoot voor dezelfde mutatie (Tabel 2).
Tabel 2.
Whole-exome sequencing
interessant is dat whole-exome sequencing een heterozygote mutatie heeft gedetecteerd (c.5191T>A, p.(Ser1731Thr)) in het Von Willebrand factor (VWF) gen verantwoordelijk voor autosomaal dominante ziekte van Von Willebrand type 1., Beide ouders waren heterozygoot voor hetzelfde.
verder werd ook een homozygote pathogene variant (c.19G>a p.(Glu7Lys)) in het HBB-gen dat verantwoordelijk is voor de ziekte van hemoglobine C gedetecteerd. Beide ouders waren heterozygoot. Haar HB elektroforese toonde HB F 7,5%, HB A2 3,3%, en HB C 88,7%, consistent met homozygote HB C ziekte.
bovendien werd een skeletonderzoek uitgevoerd dat normaal was, behalve voor het afwezige neusbot, dat kon worden toegeschreven aan de niethemostatische manifestaties geassocieerd met VKCFD (Fig. 1).
Fig. 1.,
röntgenfoto van de schedel met afwezig neusbot.
tijdens de follow-up was het goed met haar, zonder manifestatie van bloedingen en een bijna normaal stollingsprofiel daarna. Haar laatste bezoek aan de kliniek was op de leeftijd van 20 maanden; de dosis orale vitamine K is aangepast aan 4 mg om de andere dag.
discussie / conclusie
gecombineerde deficiëntie van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren is meestal een verworven klinisch probleem., Een zeldzame erfelijke vorm van defecte γ-carboxylatie resulterend in een vroeg begin van bloedingen werd voor het eerst beschreven door McMillan en Roberts in 1966 en werd later vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren deficiëntie (vkcfd) genoemd . Het is een zeer zeldzame autosomaal recessieve aandoening met een lage incidentie (<30 kindred wereldwijd gerapporteerd) ., Biochemische en moleculaire studies identificeerden twee varianten van deze autosomaal recessieve aandoening: VKCFD1, dat geassocieerd is met puntmutaties in het γ-glutamyl carboxylase gen (GGCX), en VKCFD2, dat het resultaat is van puntmutaties in het vitamine K epoxide reductase gen (VKOR). De bloeding varieert in ernst van mild tot ernstig .
in ons geval werden de verworven oorzaken van VKCFD uitgesloten. Laat-beginnende hemorragische ziekte bij de pasgeborene was onwaarschijnlijk aangezien de patiënt bij de geboorte vitamine K kreeg. Er was geen voorgeschiedenis van maternale inname, zoals warfarine of antibiotica., De patiënt deed het goed en er was geen bewijs van malabsorptie.
met het vermoeden van overgeërfde VKCFD werd sequencing van het gehele exoom uitgevoerd. Het detecteerde een nieuwe homozygote mutatie (C. 44_5T>a p. (?)) in het ggcx gen verantwoordelijk voor een autosomaal recessieve gecombineerde vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren deficiëntie type 1. Beide ouders waren heterozygoot.
Whole-exome sequencing detecteerde een andere heterozygote(c.5191T>a, p. (Ser1731Thr)) mutatie in het VWF-gen dat verantwoordelijk is voor autosomaal dominante ziekte van von Willebrand type 1., Wij geloven echter dat dit niets te maken heeft met de bloedingsmanifestaties van de patiënt, vooral omdat haar von Willebrand factor niveau normaal is en beide ouders dezelfde variant dragen en geen bloedingsmanifestatie hebben.verrassend genoeg werd ook een homozygote pathogene variant (c.19G>a p.(Glu7Lys)) gedetecteerd in het HBB-gen dat verantwoordelijk is voor de ziekte van hemoglobine C. HB elektroforese vertoonde een HB C van 88,7%., Patiënten homozygoot voor Hb C (HB CC) kan een milde mate van hemolytische anemie hebben; echter, onze patiënt heeft stabiele hemoglobine gedurende de follow-up.
vkcfd-aangetaste patiënten vertonen vaak een verschillend patroon van niethemostatische symptomen. Ontwikkeling en skeletafwijkingen die lijken op die gezien in warfarine embryopathie zijn opvallende nonhemostatische kenmerken . Bij onze patiënt toonde het skeletonderzoek afwezig neusbot aan, wat zou kunnen wijzen op een niethemostatische manifestatie van de ziekte.
concluderend kan worden gesteld dat erfelijke gecombineerde VKCFD een zeer zeldzame congenitale bloedingsstoornis is., Vitamine K-toediening is de steunpilaar van de therapie; niettemin is de respons op de behandeling uiterst variabel, dus de behandeling moet worden aangepast aan de individuele behoeften. De algehele prognose is goed met een vroege diagnose en een passend beheer. We rapporteren Deze zaak om kinderartsen bewust te maken van deze zeer zeldzame aangeboren bloedingsstoornis en het beheer ervan.
voor zover wij weten is er geen eerder gemeld geval van VKCFD in combinatie met de ziekte van von Willebrand en de ziekte van hemoglobine C.,
bevestiging
We danken de ouders van de beschreven patiënt voor het feit dat we haar gegevens konden delen. We willen ook graag onze grote waardering uitspreken voor Dr. M. K. voor zijn waardevolle en constructieve suggesties bij het schrijven van dit case report. Zijn bereidheid om zijn tijd zo ruimhartig te geven is zeer gewaardeerd.
ethische verklaring
de ouders van de patiënt gaven hun schriftelijke geïnformeerde toestemming om deze zaak te publiceren, inclusief de publicatie van afbeeldingen.
openbaarmakingsverklaring
De auteurs hebben geen belangenconflicten aan te geven.,
financieringsbronnen
geen.
Auteursbijdragen
S. A. A.: schreef het manuscript.
M. A. R.: toezicht op en herziening van het manuscript.
S. M. S.: hielp bij het toezicht op het manuscript.
M. A. A.: hielp bij het schrijven van het discussiegedeelte van het manuscript.
- Bhattacharyya J, Dutta P, Mishra P, Dixit A, Srinivas U, Kannan M. congenitale vitamine K-afhankelijke stollingsfactor deficiëntie: a case report. Bloedstolling Fibrinolyse. 2005;16:525–7.,
externe bronnen
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Napolitano M, Mariani G, Lapecorella M. erfelijke gecombineerde deficiëntie van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jul;5 (1): 21.
externe bronnen
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- McMillan CW, Roberts HR. congenitale gecombineerde deficiëntie van stollingsfactoren II, VII, IX en X. rapport van een geval . N Engl J Med., 1966 Jun;274(23):1313–5.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Brenner B, Tavori S, Zivelin A, Keller CB, Suttie JW, Tatarsky I, et al. Hereditary deficiency of all vitamin K-dependent procoagulants and anticoagulants. Br J Haematol. 1990 Aug;75(4):537–42.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Boneh A, Bar-Ziv J., Hereditary deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors with skeletal abnormalities. Am J Med Genet. 1996 Oct;65(3):241–3.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Bhattacharyya J, Dutta P, Mishra P, Dixit A, Srinivas U, Kannan M, et al. Congenital vitamin K-dependent coagulation factor deficiency: a case report. Blood Coagul Fibrinolysis. 2005 Oct;16(7):525–7.,
externe bronnen
- Pubmed / Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pauli RM, Lian JB, Mosher DF, Suttie JW. Associatie van congenitale deficiëntie van meerdere vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren en het fenotype van de warfarine-embryopathie: aanwijzingen voor het mechanisme van teratogeniciteit van cumarinederivaten. Am J Hum Genet. 1987 okt; 41 (4): 566-83.,
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Lapecorella M, Napolitano M, Bernardi F, Pinotti M, Sbrighi PS, Marchetti G, et al. Effective hemostasis during minor surgery in a case of hereditary combined deficiency of vitamin K-dependent clotting factors. Clin Appl Thromb Hemost. 2010 Apr;16(2):221–3.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Vanakker OM, Martin L, Gheduzzi D, Leroy BP, Loeys BL, Guerci VI, et al., Pseudoxanthoma elasticum-like phenotype with cutis laxa and multiple coagulation factor deficiency represents a separate genetic entity. J Invest Dermatol. 2007 Mar;127(3):581–7.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Darghouth D, Hallgren KW, Shtofman RL, Mrad A, Gharbi Y, Maherzi A, et al. Compound heterozygosity of novel missense mutations in the gamma-glutamyl-carboxylase gene causes hereditary combined vitamin K-dependent coagulation factor deficiency. Blood., 2006 Sep;108(6):1925–31.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Weston BW, Monahan PE. Familial deficiency of vitamin K-dependent clotting factors. Haemophilia. 2008 Nov;14(6):1209–13.
External Resources
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Abajas Y, Monahan PE. Congenital deficiency of vitamin K-dependent clotting factors disease overview. Rare Coagulation Disorders. 2014.,blication Details
de Eerste Pagina in Preview
Ontvangen: 19 juli 2019
Geaccepteerd: februari 11, 2020
online Gepubliceerd: februari 25, 2020
Probleem release date: April 2020Aantal af te Drukken Pagina ‘ s: 5
Aantal Figuren: 1
Aantal Tabellen: 2eISSN: 2571-726X (Online)
Voor aanvullende informatie: https://www.karger.com/DMJ
Open Access License / Drug Dosering / Disclaimer
Dit artikel is gelicenseerd onder de Creative Commons Naamsvermelding-niet-Commercieel-NoDerivatives 4.,0 internationale licentie (CC BY-NC-ND). Voor gebruik en distributie voor commerciële doeleinden en voor elke distributie van gewijzigd materiaal is schriftelijke toestemming vereist. Drug dosering: de auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de drug selectie en dosering zoals uiteengezet in deze tekst in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie., Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is. Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de redacteur(s)., Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.