cellulaire receptoren
zoals nader besproken in hoofdstuk 3 is de primaire receptor voor alle HIV ’s en Siv’ s CD4, dat aanwezig is op het oppervlak van CD4+ T-lymfocyten, cellen van de monocyt/macrofaag lijn, en bepaalde andere cellen (Dalgleish et al. 1984; Klatzmann et al. 1984). De besmetting van al deze celtypes in vitro kan door sommige monoklonale antilichamen tegen CD4 evenals een oplosbare versie van CD4 worden geblokkeerd., Naast het aantonen van de eis van CD4 voor infectie, suggereerden deze waarnemingen dat het therapeutisch nuttig zou kunnen zijn om de interactie van CD4 en gp120 te blokkeren. Dergelijke benaderingen zijn echter niet klinisch nuttig gebleken (zie voor een overzicht Eiden en Lifson 1992; hoofdstuk 12. naast zijn rol als voornaamste receptor voor HIV is CD4 cruciaal voor het genereren van immuunresponsen omdat het de natuurlijke ligand is voor major histocompatibility complex (MHC) klasse II moleculen (Doyle and Strominger 1987; Gay et al. 1987; hoofdstuk 12., Wanneer een antigeen-presenterende cel verwerkte peptideantigenen in samenwerking met de MHC klasse II molecules aan de T-celreceptor complex op CD4+ T lymfocyt toont, dient CD4 als adhesiemolecule die de interactie stabiliseert. Het signaleren wordt bereikt, minstens gedeeltelijk, door eiwitkinasemolecules die aan het cytoplasmic domein van CD4 worden gebonden. Zoals hieronder besproken (zie Immunopathogene mechanismen van HIV-infectie), kan de binding van HIV gp120 aan CD4 een belangrijke component van HIV-1 pathogenese zijn.
hoewel humaan CD4 essentieel is voor HIV-infectie, is het niet voldoende., Expressie van menselijke CD4 op knaagdiercellen maakt hen in staat om virus te binden, maar nog steeds niet-perfissief voor fusie of infectie (Maddon et al. 1986). Bovendien, hoewel HIV kan binden aan CD4 op menselijke hersenen en huidcellen, fusie tussen de hiv-envelop en het celmembraan niet voorkomen in deze cellen, wat wijst op de afwezigheid van een celoppervlak component essentieel voor fusie (Chesebro et al. 1990). Deze gegevens, samen met de resistentie van bepaalde CD4+ menselijke cellijnen tegen infectie door HIV-1, suggereren dat secundaire receptoren van het celoppervlak nodig waren voor virale binnenkomst.,
De gastcelcomponent, of coreceptor, soms aangeduid als de” fusiereceptor”, is pas onlangs geïdentificeerd. Zoals in meer detail beschreven in hoofdstuk 3 verschillende receptoren voor chemokines—kleine eiwitten die dienen als chemoattractanten in ontsteking—ook fungeren als coreceptoren, waardoor HIV-infectie van vrijwel elke zoogdier of vogelcel die menselijke CD4 uitdrukt (Bates 1996; Moore et al . 1997). De twee belangrijkste coreceptoren zijn CXCR4 (ook fusin of LESTR genoemd) (Endres et al. 1996; Feng et al. 1996) en CCR5 (Akhatib et al. 1996; Choe et al. 1996; Deng et al., 1996; Doranz et al. 1996; Dragic et al. 1996). CXCR4 is de receptor voor de chemokine SDF-1 (Bleul et al. 1996; Oberlin et al. CCR5 dient als receptor voor de chemokines MIP-1 α En β en RANTES (Murphy 1996). Zoals hieronder besproken, bieden de coreceptoren niet alleen een cruciale functie voor virale binnenkomst in cellen, maar ze zijn ook de belangrijkste determinanten van tropisme onder CD4+ cellen. De chemokines die zich aan deze receptoren binden, kunnen HIV-1-infectie blokkeren (Cocchi et al. 1995; Bleul et al. 1996; Oberlin et al., 1996), en een defect in het gen dat codeert CCR5 veroorzaakt natuurlijke resistentie tegen HIV-infectie (Dean et al. 1996; Liu et al. 1996; Paxton et al. 1996; Samson et al. 1996).
verscheidene andere moleculen van het celoppervlak functioneren in vitro als receptoren voor HIV, hoewel hun relevantie in vivo nog moet worden aangetoond. Het Fc-gedeelte van immunoglobulins of complementreceptoren (FcR) kan besmetting van cellen van de monocyte/macrofaag lijn door HIV-antilichaamcomplexen vergemakkelijken. FcR kan op de oppervlakte van menselijke fibroblasten na besmetting met cytomegalovirus (CMV) worden uitgedrukt., Hierdoor kunnen deze cellen worden geïnfecteerd door HIV-immuuncomplexen (McKeating et al. 1990). Bovendien kan, in aanwezigheid van complement, antilichaamonafhankelijke binding van opsonized HIV aan complementreceptoren leiden tot celinfectie (Boyer et al. 1991; Ebenbichler et al. 1991).
infectie van sommige CD4-negatieve celtypen in vitro, zoals Colon epitheel, kan worden gemedieerd door galactosyl ceramide zoals aangegeven door remming door monoklonale antilichamen en andere onderzoeken (Bhat et al. 1991; Manca 1992; Yahi et al. 1992; Fantini et al. 1993)., Er moet op worden gewezen dat het niveau van HIV– replicatie in deze CD4-cellijnen in het algemeen vrij laag is in vergelijking met permissieve CD4+ cellen. Koolhydraatgemedieerde binding van de mannoseresiduen van HIV gp120 aan de endocytose receptor op het oppervlak van macrofagen is waargenomen (Larkin et al. 1989). Een membraan-geassocieerd mannose-bindend lectine is ook betrokken bij CD4-onafhankelijke HIV-infectie van humaan placentaweefsel (Curtis et al. 1992).