We zullen nu de biochemische reacties op een reeks fysiologische aandoeningen bekijken. Ons eerste voorbeeld is de uitgehongerde-fed cyclus, die we allemaal ervaren in de uren na een avondmaaltijd en door de nacht vasten. Deze nachtelijke, uitgehongerde voeding bestaat uit drie fasen: de post-absorptieve toestand na een maaltijd, het vroeg vasten tijdens de nacht en de refed-toestand na het ontbijt., Een belangrijk doel van de vele biochemische veranderingen in deze periode is het handhaven van glucose homeostase—dat wil zeggen een constant bloedglucosegehalte.
de toestand van goed gevoed, of postabsorptief. Na het consumeren en verteren van een avondmaaltijd worden glucose en aminozuren van de darm naar het bloed getransporteerd. De dieet lipiden worden verpakt in chylomicrons en getransporteerd naar het bloed door het lymfatische systeem. Deze gevoede voorwaarde leidt tot de afscheiding van insuline, die één van de twee belangrijkste regelgevers van brandstofmetabolisme is, de andere regelgever glucagon is., De secretie van het hormoon insuline door de β-cellen van de alvleesklier wordt gestimuleerd door glucose en het parasympathische zenuwstelsel (figuur 30.15). In essentie signaleert insuline de gevoede toestand—het stimuleert de opslag van brandstoffen en de synthese van eiwitten op verschillende manieren. Bijvoorbeeld, insuline initieert eiwitkinasecascades-het stimuleert glycogeensynthese in zowel spier als de lever en onderdrukt gluconeogenese door de lever. Insuline versnelt ook de glycolyse in de lever, wat op zijn beurt de synthese van vetzuren verhoogt.,
de lever helpt bij het beperken van de hoeveelheid glucose in het bloed tijdens overvloedige perioden door het op te slaan als glycogeen zodat het in tijden van schaarste glucose kan afgeven. Hoe wordt de overtollige bloedglucose aanwezig na een maaltijd verwijderd? Insuline versnelt de opname van bloedglucose in de lever door GLUT2. Het niveau van glucose-6-fosfaat in de lever stijgt omdat alleen dan de katalytische plaatsen van glucokinase worden gevuld met glucose. Bedenk dat glucokinase alleen actief is bij hoge bloedglucosespiegels., Als gevolg hiervan vormt de lever glucose-6-fosfaat sneller naarmate de bloedglucosespiegel stijgt. De verhoging van glucose-6-fosfaat aan insulineactie wordt gekoppeld leidt tot een opeenhoping van glycogeenopslag. De hormonale effecten op glycogeensynthese en opslag worden versterkt door een directe werking van glucose zelf. Phosphorylase a is een glucosesensor naast het zijn van het enzym dat glycogeen splijt., Wanneer het glucosegehalte hoog is, maakt de binding van glucose aan fosforylase a het enzym vatbaar voor de werking van een fosfatase die het omzet in fosforylase b, dat glycogeen niet gemakkelijk afbreekt. Aldus, verschuift glucose allosterically het glycogeensysteem van een degradatief aan een synthetische wijze.
het hoge insulinegehalte in de gevoede toestand bevordert ook het binnendringen van glucose in spieren en vetweefsel. Insuline stimuleert de synthese van glycogeen door spieren en door de lever., De ingang van glucose in vetweefsel verstrekt glycerol 3-fosfaat voor de synthese van triacylglycerolen. De werking van insuline strekt zich ook uit tot het aminozuur-en eiwitmetabolisme. Insuline bevordert de opname van vertakte aminozuren (valine, leucine en isoleucine) door spieren. Insuline heeft inderdaad een algemeen stimulerend effect op de eiwitsynthese, wat een opbouw van spiereiwit bevordert. Bovendien remt het de intracellulaire afbraak van eiwitten.
de toestand van vroeg vasten., De bloedglucosespiegel begint enkele uren na een maaltijd te dalen, wat leidt tot een afname van de insulinesecretie en een toename van de glucagonsecretie; glucagon wordt uitgescheiden door de α-cellen van de alvleesklier als reactie op een lage bloedglucosespiegel in nuchtere toestand. Net zoals insuline de gevoede toestand signaleert, signaleert glucagon de uitgehongerde toestand. Het dient om glycogeenopslag te mobiliseren wanneer er geen dieetopname van glucose is. Het belangrijkste doelorgaan van glucagon is de lever., Glucagon stimuleert de glycogeenafbraak en remt de glycogeensynthese door de cyclische amp-cascade te activeren die leidt tot de fosforylering en activering van fosforylase en de remming van glycogeensynthase (rubriek 21.5). Glucagon remt ook de vetzuursynthese door de productie van pyruvaat te verminderen en door de activiteit van acetyl CoA carboxylase te verlagen door het in een niet-gefosforyleerde staat te handhaven. Bovendien stimuleert glucagon de gluconeogenese in de lever en blokkeert het de glycolyse door het niveau van F-2,6-BP te verlagen.,
alle bekende werking van glucagon wordt gemedieerd door proteïnekinasen die worden geactiveerd door cyclisch AMP. De activering van de cyclische amp cascade resulteert in een hoger niveau van fosforylase a activiteit en een lager niveau van glycogeensynthase a activiteit. Het effect van Glucagon op deze cascade wordt versterkt door de verminderde band van glucose aan phosphorylase a, die het enzym minder vatbaar voor de hydrolytische werking van phosphatase maakt. In plaats daarvan blijft de fosfatase gebonden aan phosphorylase a, en zo blijft de synthase in de in-actieve phosphorylated vorm., Bijgevolg is er een snelle mobilisatie van glycogeen.
De grote hoeveelheid glucose die wordt gevormd door de hydrolyse van glucose-6-fosfaat uit glycogeen komt dan uit de lever vrij in het bloed. Het binnendringen van glucose in spieren en vetweefsel neemt af als reactie op een lage insulinespiegel. Het verminderde gebruik van glucose door spier en vetweefsel draagt ook bij aan het behoud van het bloodglucose niveau. Het netto resultaat van deze acties van glucagon is om duidelijk de afgifte van glucose door de lever te verhogen.,
zowel spieren als lever gebruiken vetzuren als brandstof wanneer de bloedglucosespiegel daalt. Zo wordt de bloedglucosespiegel op of boven 80 mg/dl gehouden door drie belangrijke factoren: (1) de mobilisatie van glycogeen en de afgifte van glucose door de lever, (2) de afgifte van vetzuren door vetweefsel, en (3) de verschuiving in de brandstof die wordt gebruikt van glucose naar vetzuren door spier en lever.
Wat is het resultaat van depletie van de glycogeenopslag in de lever?, De gluconeogenese van lactaat en alanine gaat verder, maar dit proces vervangt slechts glucose die reeds in lactaat en alanine door de randweefsels was omgezet. Bovendien oxideert de hersenen glucose volledig tot CO2 en H2O. aldus, voor de netto synthese van glucose om voor te komen, is een andere bron van koolstof nodig. De Glycerol die van vetweefsel op lipolyse wordt vrijgegeven verstrekt sommige koolstoffen, met de resterende koolstoffen die van de hydrolyse van spierproteã nen komen.
De refed-status. Wat zijn de biochemische reacties op een stevig ontbijt?, Vet wordt verwerkt precies zoals het wordt verwerkt in de normale gevoede toestand. Dit is echter niet het geval voor glucose. De lever absorbeert aanvankelijk geen glucose uit het bloed, maar laat het eerder achter voor de perifere weefsels. Bovendien blijft de lever in een gluconeogene modus. Nu, echter, wordt de nieuw gesynthetiseerde glucose gebruikt om glycogeenvoorraden van de lever aan te vullen. Aangezien de niveaus van de bloedglucose blijven stijgen, voltooit de lever de aanvulling van zijn glycogeenopslag en begint de resterende overtollige glucose voor vetzuursynthese te verwerken.
30.3.1., Metabole aanpassingen bij langdurige uithongering minimaliseren eiwitafbraak
Wat zijn de aanpassingen als het vasten wordt verlengd tot het punt van uithongering? Een typische goed gevoede man van 70 kg heeft een brandstofvoorraad van ongeveer 161.000 kcal (670.000 kJ; zie tabel 30.1). De energiebehoefte gedurende een periode van 24 uur varieert van ongeveer 1600 kcal (6700 kJ) tot 6000 kcal (25.000 kJ), afhankelijk van de omvang van de activiteit. Opgeslagen brandstoffen volstaan dus om gedurende 1 tot 3 maanden in de calorische behoefte te voorzien. De koolhydraatreserves zijn echter binnen een dag uitgeput.,
zelfs onder verhongering moet de bloedglucosespiegel boven 2,2 mM (40 mg/dl) worden gehouden. De eerste prioriteit van het metabolisme bij honger is om voldoende glucose te leveren aan de hersenen en andere weefsels (zoals rode bloedcellen) die absoluut afhankelijk zijn van deze brandstof. Echter, voorlopers van glucose zijn niet overvloedig. De meeste energie wordt opgeslagen in de vette acyldelen van triacylglycerolen. Bedenk dat vetzuren niet kunnen worden omgezet in glucose, omdat acetyl CoA niet kan worden omgezet in pyruvaat (paragraaf 22.3.7)., De glycerolgroep van triacylglycerol kan worden omgezet in glucose, maar er is slechts een beperkte hoeveelheid beschikbaar. De enige andere potentiële bron van glucose zijn aminozuren afgeleid van de afbraak van eiwitten. Nochtans, worden de proteã nen niet opgeslagen, en zo zal om het even welke analyse een verlies van functie vereisen. Zo is de tweede prioriteit van het metabolisme in honger om eiwit te behouden, wat wordt bereikt door het verschuiven van de brandstof die wordt gebruikt van glucose naar vetzuren en ketonlichamen (figuur 30.16).
figuur 30.16
brandstofkeuze tijdens uithongering., De plasmaniveaus van vetzuren en ketonlichamen verhogen in honger, terwijl die van glucose afneemt.
de metabole veranderingen op de eerste dag van uithongering zijn zoals die na een nacht vasten. De lage bloedsuikerspiegel leidt tot een verminderde secretie van insuline en een verhoogde secretie van glucagon. De dominante metabolische processen zijn de mobilisatie van triacylglycerolen in vetweefsel en gluconeogenese door de lever. De lever krijgt energie voor zijn eigen behoeften door het oxideren van vetzuren die vrijkomen uit vetweefsel., De concentraties van acetyl CoA en citraat stijgen bijgevolg, waardoor de glycolyse wordt uitgeschakeld. De opname van glucose door spierweefsel is duidelijk verminderd vanwege het lage insulineniveau, terwijl vetzuren vrij binnenkomen. Bijgevolg verschuift de spier vrijwel volledig van glucose naar vetzuren voor brandstof. De β-oxidatie van vetzuren door spier stopt de omzetting van pyruvaat in acetyl CoA, omdat acetyl CoA de fosforylering van het pyruvaatdehydrogenase complex stimuleert, waardoor het inactief wordt (paragraaf 17.2.1)., Vandaar, worden pyruvate, lactaat, en alanine geëxporteerd naar de lever voor omzetting in glucose. Glycerol afgeleid van de splitsing van triacylglycerolen is een andere grondstof voor de synthese van glucose door de lever.
proteolyse levert ook koolstofskeletten voor gluconeogenese. Tijdens de honger, worden de gedegradeerde proteã nen niet aangevuld en dienen als koolstofbronnen voor glucosesynthese. Aanvankelijke bronnen van proteã ne zijn die die snel omkeren, zoals proteã nen van het intestinale epitheel en de afscheidingen van de alvleesklier., De proteolyse van spierproteã ne verstrekt sommige drie-koolstofvoorlopers van glucose. Echter, overleving voor de meeste dieren hangt af van de mogelijkheid om snel te bewegen, die een grote spiermassa vereist, en dus spierverlies moet worden geminimaliseerd.
Hoe wordt het spierverlies beperkt? Na ongeveer 3 dagen van honger, vormt de lever grote hoeveelheden acetoacetaat en D-3-hydroxybutyraat (ketonlichamen; figuur 30.17). Hun synthese uit acetylcoa stijgt duidelijk omdat de citroenzuurcyclus niet in staat is om alle acetyleenheden te oxideren die door de afbraak van vetzuren worden geproduceerd., De gluconeogenese put de levering van oxaloacetate uit, die voor de ingang van acetylcoa in de citroenzuurcyclus essentieel is. Bijgevolg produceert de lever grote hoeveelheden ketonlichamen, die in het bloed worden vrijgegeven. Op dit moment beginnen de hersenen aanzienlijke hoeveelheden acetoacetaat te consumeren in plaats van glucose. Na 3 dagen van verhongering wordt ongeveer een derde van de energiebehoeften van de hersenen voldaan door ketonlichamen (tabel 30.2). Het hart gebruikt ook ketonlichamen als brandstof.
figuur 30.17
synthese van ketonlichamen door de lever.,
tabel 30.2
Brandstofmetabolisme bij uithongering.
na enkele weken van uithongering worden ketonlichamen de belangrijkste brandstof voor de hersenen. Acetoacetaat wordt geactiveerd door de overdracht van CoA van succinyl CoA om acetoacetyl CoA te geven (figuur 30.18). De splitsing door thiolase levert dan twee molecules van acetyl CoA op, die de citroenzuurcyclus ingaan. In essentie zijn ketonlichamen equivalenten van vetzuren die door de bloed-hersenbarrière kunnen gaan., Slechts 40 g glucose is dan per dag nodig voor de hersenen, vergeleken met ongeveer 120 g op de eerste dag van honger. De effectieve omzetting van vetzuren in ketonlichamen door de lever en hun gebruik door de hersenen vermindert duidelijk de behoefte aan glucose. Vandaar, minder spier wordt afgebroken dan in de eerste dagen van de hongerdood. De afbraak van 20 g spier dagelijks in vergelijking met 75 g vroeg in de honger is het meest belangrijk voor overleving. De overlevingsduur van een persoon wordt voornamelijk bepaald door de grootte van het triacylglyceroldepot.
figuur 30.,18
toevoeging van ketonlichamen aan de citroenzuurcyclus.
Wat gebeurt er na depletie van de triacylglycerolvoorraden? De enige brandstof die overblijft zijn eiwitten. Eiwitafbraak versnelt, en de dood is onvermijdelijk het gevolg van een verlies van hart, lever, of nierfunctie.
30.3.2., Metabole stoornissen bij Diabetes als gevolg van relatieve Insulinesinsufficiëntie en Glucagonovermaat
we beschouwen nu diabetes mellitus, een complexe ziekte die gekenmerkt wordt door een ernstig abnormaal brandstofgebruik: glucose wordt overgeproduceerd door de lever en onderbenut door andere organen. De incidentie van diabetes mellitus (meestal aangeduid als diabetes) is ongeveer 5% van de bevolking. Inderdaad, diabetes is de meest voorkomende ernstige stofwisselingsziekte in de wereld; het treft honderden miljoenen., Type I-diabetes, of insulineafhankelijke diabetes mellitus (IDDM), wordt veroorzaakt door auto-immuunafbraak van de insulinesecreterende β-cellen in de alvleesklier en begint gewoonlijk vóór de leeftijd van 20 jaar. De term insuline-afhankelijk betekent dat het individu insuline nodig heeft om te leven. De meeste diabetici daarentegen hebben een normaal of zelfs hoger niveau van insuline in hun bloed, maar ze reageren vrij niet op het hormoon. Deze vorm van de ziekte—bekend als type II, of niet-insuline-afhankelijke, diabetes mellitus (NIDDM)—ontstaat meestal later in het leven dan de insuline-afhankelijke vorm.,
Diabetes-
genoemd naar overmatig plassen bij de ziekte. Aretaeus, een cappadociaanse arts van de tweede eeuw na Christus, schreef: “het epitheton diabetes is toegewezen aan de aandoening, zijnde iets als het passeren van water door een sifon. Hij beschreef diabetes als een afsmelting van vlees en ledematen in urine.”
Mellitus-
van het Latijn, wat betekent ” gezoet met honing.”Verwijst naar de aanwezigheid van suiker in de urine van patiënten met de ziekte.,
Mellitus onderscheidt deze ziekte van diabetes insipidus, die wordt veroorzaakt door verminderde renale reabsorptie van water.
bij type I diabetes is insuline afwezig en als gevolg daarvan is glucagon in hogere dan normale concentraties aanwezig. In essentie bevindt de diabeticus zich in de biochemische verhongeringsmodus ondanks een hoge concentratie van bloedglucose. Omdat insuline een tekort heeft, is het binnendringen van glucose in cellen verminderd. De lever komt vast te zitten in een gluconeogene en ketogene toestand., Het overmatige niveau van glucagon ten opzichte van insuline leidt tot een afname van de hoeveelheid F-2,6-BP in de lever. Vandaar dat de glycolyse wordt geremd en de gluconeogenese wordt gestimuleerd vanwege de tegengestelde effecten van F-2,6-BP op fosfofructokinase en fructose-1,6-bisfosfatase (rubriek 16.4; zie ook figuren 30.4 en 30.6). De hoge glucagon/insulineratio bij diabetes bevordert ook de glycogeenafbraak. Vandaar, een overmatige hoeveelheid glucose wordt geproduceerd door de lever en vrijgegeven in het bloed., Glucose wordt uitgescheiden in de urine (vandaar de naam mellitus) wanneer de concentratie in het bloed de reabsorptiecapaciteit van de niertubuli overschrijdt. Water begeleidt de uitgescheiden glucose, en dus is een onbehandelde diabetes in de acute fase van de ziekte honger en dorst.
omdat het koolhydraatgebruik verminderd is, leidt een gebrek aan insuline tot een ongecontroleerde afbraak van lipiden en eiwitten. Grote hoeveelheden acetyl CoA worden dan geproduceerd door β-oxidatie., Nochtans, kan veel acetylcoa de citroenzuurcyclus niet ingaan, omdat er onvoldoende oxaloacetaat voor de condensatiestap is. Herinner eraan dat de zoogdieren oxaloacetaat uit pyruvate, een product van glycolyse, maar niet van acetyl CoA kunnen samenstellen; in plaats daarvan, produceren zij ketonlichamen. Een opvallend kenmerk van diabetes is de verschuiving in het brandstofverbruik van koolhydraten naar vetten; glucose, overvloediger dan ooit, wordt afgewezen. In hoge concentraties, ketonlichamen overweldigen het vermogen van de nier om zuur-base evenwicht te handhaven., De onbehandelde diabetes kan gaan in een coma als gevolg van een verlaagde bloed pH-niveau en uitdroging.
type II of niet-insulineafhankelijke diabetes is verantwoordelijk voor meer dan 90% van de gevallen en ontwikkelt zich gewoonlijk bij mensen met obesitas van middelbare leeftijd. De exacte oorzaak van type II diabetes moet nog worden opgehelderd, hoewel een genetische basis waarschijnlijk lijkt.
30.3.3. Calorische homeostase: een middel om het lichaamsgewicht te reguleren
in de Verenigde Staten is obesitas een epidemie geworden, waarbij bijna 20% van de volwassenen als zwaarlijvig wordt geclassificeerd., Obesitas wordt geïdentificeerd als een risicofactor in een gastheer van pathologische aandoeningen, waaronder diabetes mellitus, hypertensie en hart-en vaatziekten. De oorzaak van obesitas is vrij eenvoudig in de overgrote meerderheid van de gevallen—er wordt meer voedsel geconsumeerd dan nodig is en de overtollige calorieën worden opgeslagen als vet.
hoewel de proximale oorzaak van obesitas eenvoudig is, is de biochemische manier waarop calorische homeostase en apetietcontrole gewoonlijk worden gehandhaafd enorm complex, maar twee belangrijke signaalmoleculen zijn insuline en leptine., Een proteã ne die uit 146 aminozuren bestaat, is leptine een hormoon dat door adipocytes in directe verhouding aan vette massa wordt afgescheiden. Leptine werkt via een membraanreceptor (gerelateerd in structuur en werkingsmechanisme aan de groeihormoonreceptor; sectie 15.4) in de hypothalamus om satiatiesignalen te genereren. Tijdens perioden waarin meer energie wordt verbruikt dan ingenomen (de uitgehongerde toestand), verliest vetweefsel massa. Onder deze omstandigheden neemt de secretie van zowel leptine als insuline af, wordt het brandstofgebruik verhoogd en worden energieopslag gebruikt. Het omgekeerde is waar wanneer calorieën worden verbruikt in overmaat.,
het belang van leptine voor obesitas wordt dramatisch geïllustreerd bij muizen. Muizen zonder leptine zijn zwaarlijvig en zullen afvallen als ze leptine krijgen. Muizen die geen leptine receptor hebben, zijn ongevoelig voor leptine toediening. Voorlopig bewijs wijst erop dat leptine en zijn receptor een rol spelen bij obesitas bij de mens, maar de resultaten zijn niet zo duidelijk als bij de muis. Het samenspel van genen en hun producten om calorische homeostase te beheersen zal nog enige tijd een spannend onderzoeksgebied zijn.