benadering van” Aspirineallergie ” bij cardiovasculaire patiënten

aspirine (ASA) voorkomt bloedplaatjesaggregatie door irreversibel remmen van het cyclo-oxygenase-1-enzym (COX-1) en is de steunpilaar van farmacotherapie bij patiënten met coronaire hartziekte (CAD). Langdurige behandeling met ASA vermindert de mortaliteit bij CAD-patiënten na een eerste coronaire gebeurtenis. Periprocedural Asa therapie vermindert significant major adverse cardiovascular events (MACE) na percutane coronaire interventies.,1,2 ondanks een overvloed aan klinische gegevens waaruit een duidelijke werkzaamheid van ASA-therapie bij cardiovasculaire patiënten blijkt, blijft het gebruik van ASA minder dan optimaal in real-world registers.3,4 een voorgeschiedenis van bijwerkingen van ASA kan langdurig gebruik bij een cardiovasculaire patiënt voorkomen, waardoor de optimale bescherming van voorvallen wordt verminderd. De meeste bijwerkingen van ASA, zoals gastro-intestinale intolerantie, zijn voorspelbaar en zijn dosis-en hostgerelateerd.,ASA kan echter ook een overgevoeligheidsreactie veroorzaken, waarvan er 3 types zijn: respiratoire gevoeligheid (astma en/of rhinitis), cutane gevoeligheid (urticaria en/of angio-oedeem) en systemische gevoeligheid (anafylactoïde reactie).Er zijn verschillende termen gebruikt om de overgevoeligheidsreacties voor ASA te beschrijven, waaronder Asa-intolerantie, Asa-idiosyncrasie, pseudoallergische reacties en asa-gevoeligheid.De prevalentie van Asa-gevoeligheid bij cardiovasculaire patiënten is niet goed bekend., Naast substitutie door een alternatieve klasse van plaatjesaggregatieremmers zoals thienopyridines, is ASA desensibilisatie een optie voor ASA-allergische patiënten die langdurige therapie nodig hebben voor hart-en vaatziekten.

in dit artikel bespreken we verschillende overgevoeligheidsreacties op ASA en bespreken we desensibilisatieprotocollen om ASA therapie toe te staan bij ASA-gevoelige cardiovasculaire patiënten.,

bijwerkingen van ASA

Asa-Exacerbated Respiratory Disease

ASA-exacerbated respiratory disease (AERD) is een triade van astma, Asa-gevoeligheid en rhinitis / neuspoliepen. Patiënten met AERD hebben agressieve mucosale ontsteking en lijden aan precipitatie van astma en rhinitis na inname van ASA en niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID ‘ s).AERD wordt ook vaak aangeduid als Asa-gevoelig, Asa-geïnduceerd, of ASA-intolerant astma., AERD is de oorzaak van 10% tot 15% van alle gevallen van astma, 8 wordt meestal gezien in volwassenheid, en heeft een hogere prevalentie bij vrouwen. De bepaling van patiënten met het hoogste risico op AERD vormt een klinische uitdaging. De meeste patiënten met AERD hebben matige of ernstige aanhoudende astma en lijden aan neuspolypose en terugkerende sinusinfecties.Zo kan de aanwezigheid van onderliggend matig of ernstig persistent astma als een significante risicofactor voor AERD worden beschouwd., Er is een casusrapport van AERD bij meerdere leden van één familie10; familiaal voorkomen komt echter zelden voor en daarom is een familiegeschiedenis niet noodzakelijk een risicofactor voor AERD.

remming van het COX-1 enzym door ASA en NSAID ‘ s vermindert de productie van prostaglandinen (PGs), vooral PGE2. PGE2, een remmer van 5-lipoxygenase enzym, heeft een modulerend effect op mestcellen. Verminderde beschikbaarheid van PGE2 stimuleert bij voorkeur de 5-lipoxygenase-route, wat leidt tot een toename van leukotriënen (LTs).,Verscheidene LTs (vooral LTC4, LTD4 en LTE4) bemiddelen eosinofiele chemotaxis, verhogen vasculaire permeabiliteit en slijmkliersecretie, en precipiteren bronchoconstrictie.Het is ook aangetoond dat deze LTs bij subcutane toediening aan patiënten een wheal-en flare-reactie veroorzaken.Op dit moment is het niet helemaal duidelijk waarom de onderbreking van PGE2 door ASA en NSAID ‘ s bij sommige mensen respiratoire reacties veroorzaakt, maar bij andere niet., Alternatieve modulatoren van de prostaglandinen-leukotriënen route of verschillen in structuur of gevoeligheid van COX enzymen kunnen verantwoordelijk zijn voor gevarieerde gevoeligheid van patiënten voor ASA.

NSAID ’s (ASA)-geïnduceerde huidziekte

huidreacties op NSAID’ s bestaan uit urticaria, die afzonderlijk of gelijktijdig met angio-oedeem kunnen optreden. Deze reacties komen ook vaker voor op volwassen leeftijd en bij jonge vrouwen.,Huidreacties op ASA komen vaker voor bij atopische personen (personen met een erfelijke aanleg voor het ontwikkelen van bepaalde overgevoeligheidsreacties zoals hooikoorts, astma of urticaria).Bovendien verergeren NSAID ‘ s urticaria bij een derde tot twee derde van de patiënten met chronische idiopathische urticaria.

het veronderstelde mechanisme voor huidreacties is, net als voor respiratoire reacties, de verhoogde productie van leukotriënen als gevolg van COX-1 remming.,Eén ondersteuning van deze “cyclo-oxygenase-theorie” is het aantonen dat voorbehandeling met leukotrieenreceptorantagonisten NSAID-geïnduceerde urticaria en angio-oedeemreacties kan blokkeren.

naast NSAID ‘ s-klasse-gerelateerde urticaria en angio-oedeem beschrijven Stevenson et al15 anafylaxie met één geneesmiddel en gemengde reacties. In enig-drug anaphylaxis, na de aanvankelijke drugblootstelling en sensibilisatie, leidt de volgende drugblootstelling tot huidreacties plus respiratoire symptomen., Anafylactische reacties van één geneesmiddel worden verondersteld immunoglobuline E gemedieerd te zijn en hebben geen kruisreactiviteit met andere NSAID ‘ s. Gemengde reacties bestaan uit een gemengd klinisch beeld van urticaria en/of angio-oedeem, hoesten, dyspnoe, heesheid, piepende ademhaling, rinorroe en/of scheuren.

ASA-geïnduceerde anafylactoïde reacties

anafylactoïde reacties treden op binnen enkele minuten na inname van ASA en worden gekenmerkt door hypotensie, zwelling, laryngeaal oedeem, gegeneraliseerde pruritus, tachypneu en bewustzijnsverlies.,Angio-oedeem met hypotensie wordt over het algemeen beschouwd als een anafylactoïde reactie in plaats van als een huidreactie op ASA. Omdat er geen specifieke immunoglobuline E tegen ASA is gevonden, worden deze reacties anafylactoïde genoemd en zijn ze klinisch niet te onderscheiden van anafylactische reacties.De behandeling voor anafylactische reacties is dezelfde als die voor anafylactische reacties.,

Asa Challenge en Desensibilisatieprotocollen

Er bestaat geen in vitro test die patiënten met ASA overgevoeligheid kan identificeren; de enige manier om de diagnose definitief te stellen is door provocatieve Asa challenge, namelijk orale, bronchiale of nasale routes (alleen orale Asa challenges zijn beschikbaar in de Verenigde Staten).Zelfs huidtests hebben niet consequent wheal-en flare-reacties uitgelokt.

Er zijn verschillende succesvolle desensibilisatieprotocollen beschikbaar die orale challenge en doseringsintervallen van maximaal 24 uur omvatten., ASA challenge dient niet uitsluitend voor diagnostisch doel te worden uitgevoerd, aangezien sommige reacties vrij ernstig kunnen zijn. Bij instabiele patiënten met CAD en recente plaatsing van stent, wordt het noodzakelijk om protocollen te bedenken die het mogelijk maken om de ASA-therapie binnen enkele uren veilig toe te dienen.16

Desensibilisatieprotocollen voor patiënten met AERD

Szcezeklik en Stevenson8 beschreven een strategie voor desensibiliserende patiënten met AERD., Dit protocol, ook wel “Scripps Clinic Protocol” genoemd, omvat kleine incrementele orale doses ASA toegediend gedurende 2 tot 3 dagen, totdat 400 tot 650 mg ASA wordt verdragen (Tabel 1)., Ze raden ASA desensibilisatie, gevolgd door dagelijkse ASA behandeling, worden beschouwd als een therapeutische optie voor de volgende groepen patiënten met AERD: degenen bij wie de ziekte kan worden gecontroleerd met een onaanvaardbaar hoge doses systemische corticosteroïden; degenen die het nodig hebben herhaald nasale polypectomies en/of sinus chirurgie, zelfs als ze het niet nemen van systemische corticosteroïden; en degenen die behoefte hebben aan ASA/nsaid ‘ s voor de behandeling van andere ziekten, zoals CAD, artritis, of trombo-embolie.

Schaefer en Gore5 meldde een 45-jarige vrouwelijke patiënt met een voorgeschiedenis van milde astma en allergische rhinitis en ASA gevoeligheid., Ze werd in het ziekenhuis opgenomen voor een myocardinfarct, behandeld met coronaire stenting en ontslagen met ticlodipine 250 mg tweemaal daags therapie. Ze onderging de orale ASA challenge test en desensibilisatie in een poliklinische omgeving met behulp van een protocol vergelijkbaar met de Scripps Clinic protocol door Szcezeklik en Stevenson,8 beschreven in Tabel 1. De eerste dag van placebo challenges wordt gedaan om de stabiliteit van de luchtwegen te garanderen met vitale functies en longfunctie elk uur gemeten.,1

Desensibilisatieprotocollen voor patiënten met Asa/NSAID-geïnduceerde huidreacties

Wong et al16 voerden challenge desensibilisatiestudies uit bij 11 patiënten met een voorgeschiedenis van ASA-of NSAID – geïnduceerde urticaria of angio-oedeem, waarvan 9 CAD hadden. Tien patiënten werden voorbehandeld met een antihistaminicum en 1 patiënt kreeg de avond voor en de ochtend van het onderzoek prednison (60 mg). Negen van de 11 patiënten verdroegen de procedure zonder bijwerkingen en zetten de behandeling met ASA van 1 tot 24 maanden voort zonder urticaria of angio-oedeem te ontwikkelen., Dit protocol (Tabel 2) is bijzonder nuttig in patiënten met onstabiele CAD, aangezien het binnen een paar uren kan worden voltooid, waardoor snelle desensibilisatie wordt toegestaan.

een Ander protocol beschreven door Schaefer en Gore5 werd gebruikt op een 40 jaar oude vrouw met een anterieure myocardinfarct werden behandeld met 2-tank-coronaire bypass chirurgie., Vijf jaar voor haar infarct had ze urticariële huiduitslag toegeschreven aan ASA. Een 1-daags protocol voor de evaluatie van ASA-gevoelige urticaria werd uitgevoerd (Tabel 3). Ze verdroeg de uitdaging goed zonder enige dermatologische, respiratoire of systemische reactie en werd gehandhaafd op 81 mg ASA per dag. Dit protocol dient alleen te worden gebruikt als het risico op een respiratoire/anafylactoïde reactie van nul tot minimaal is.1

Op dit moment, ASA desensibilisatie protocollen zijn zeer variabel, zonder een algemeen aanvaarde methodologie., Elk van de bovengenoemde gepubliceerde Asa challenge / densensibilisatie protocollen kan worden uitgevoerd op basis van de voorkeur van de consulting allergist. Het is belangrijk om de algehele klinische status van de patiënt met orale en geïnhaleerde corticosteroïden, intra-nasale corticosteroïden, theofylline en langwerkende bronchusverwijders te optimaliseren voordat orale ASA uitdagingen aangaat, als de tijd het toelaat.7 Antileukotriene modifiers zoals zileuton en montelukast kunnen bronchospastische reacties blokkeren tijdens orale Asa-uitdagingen, maar remmen vaak AERD-reacties niet., Anticholinergica, antihistaminica, cromolyn en kortwerkende geïnhaleerde β-agonisten dienen echter 24 uur voor challenge te worden gestaakt. Bij patiënten met chronische idiopathische urticaria, het stoppen van antihistaminicum een dag of twee vóór de mondelinge uitdaging resulteert vaak in een opflakkering van urticaria, die kan samenvallen met maar niet gerelateerd zijn aan de drug uitdaging. Aangezien patiënten met actieve urticaria (op het moment van de challenge) een veel hogere prevalentie van Asa-gevoeligheid hebben, moeten antihistaminica worden afgebouwd tot de laagste effectieve dosis.,Daarom raden we aan om antihistaminica te stoppen voordat ASA challenge plaatsvindt bij een patiënt met aerd, maar om antihistaminica voort te zetten wanneer een patiënt met urticaria een challenge uitvoert. ASA uitdaging moeten uitgevoerd worden wanneer de patiënt baseline geforceerde expiratoire volume in de eerste minuut (FEV1-waarde gelijk is aan of hoger is dan 70% van de best voorspelde FEV1-waarde en boven de absolute waarde van 1,5 L. 17

Een klassieke positief ASA uitdaging reactie wordt beschreven als een 20% of meer afname in FEV1 gecombineerd met naso-oculaire symptomen (chemosis, scheuren, periorbitaal zwelling, nasale congestie, rinorroe)., Geïsoleerde astmatische (FEV1 afname) of naso-oculaire symptomen kunnen ook optreden.Als positieve reacties optreden tijdens het Asa challenge / desensibilisatie protocol, dient een krachtige symptomatische behandeling onmiddellijk gestart te worden. Na een positieve reactie tijdens het desensibilisatieproces, zullen de volgende ASA-doses afhankelijk zijn van het gebruikte desensibilisatieprotocol.5,8,16,17 na ongevoeligheid is het verstandig om een regelmatige behandeling met ASA te handhaven om doorbraakallergische ASA-reacties te voorkomen.,

Er zijn geen gepubliceerde protocollen met ASA desensibilisatie bij individuen waarvan bekend is dat ze een anafylactoïde respons op ASA hebben; het lijkt praktischer om een alternatief middel zoals thienopyridines te gebruiken.Selectieve COX – 2-remmers en een lage dosis paracetamol zijn over het algemeen veilig bij patiënten met ASA-gevoeligheid., De huidige aanbevelingen van het American College of Cardiology en de American Heart Association met betrekking tot Asa desensibilisatie bij cardiovasculaire patiënten is dat als echte Asa allergie aanwezig is, andere bloedplaatjesaggregatieremmers zoals dipyridamol, ticlopidine of clopidogrel kunnen worden vervangen. De diagnostische en behandelingsbenadering van cardiovasculaire patiënten met een gerapporteerde voorgeschiedenis van” Asa allergie ” wordt in de figuur geschetst.

conclusie

ASA-therapie is van extreem voordeel gebleken voor cardiovasculaire patiënten, zowel bij de primaire als secundaire preventie van CAD. Zoals hierboven beschreven vormen allergische reacties op ASA een klinisch spectrum en niet alle patiënten met een gemelde Asa-allergie hebben een Asa-geïnduceerde anafylactoïde reactie., Het vermijden van ASA in de patiëntsubgroepen met aerd en ASA-geïnduceerde huidreacties zou een significant nadeel zijn vanuit het oogpunt van farmacotherapie op lange termijn voor de meerderheid van deze patiënten. De juiste classificatie van” Asa-allergische ” patiënten en vroege verwijzing naar allergiediensten voor potentiële Asa desensibilisatie zal het gebruik van deze zeer kosteneffectieve therapie bij cardiovasculaire patiënten toestaan. Populatiegebaseerde studies zijn nodig om de prevalentie van Asa-allergie en klinische subtypes bij cardiovasculaire patiënten beter te documenteren., Standaardisatie van een Asa challenge/desensibilisatie protocol zal ook een optimale behandeling van de cardiovasculaire patiënt met ASA allergie vergemakkelijken.correspondentie met Vijay G. Kalaria, MD, FACC, FSCAI, Associate Director, Catheterization Laboratories and Interventional Cardiology, Krannert Institute of Cardiology, Indiana University School Of Medicine, Clarian Cardiovascular Center, E404, 1800 North Capitol Ave, Indianapolis, IN 46202. E-mail