anaplastisch grootcellig lymfoom
anaplastisch grootcellig lymfoom is een lymfoom van rijpe (perifere) T-cellen, gekenmerkt door sterke expressie van CD30 (Ki-1)113 en morfologisch door de aanwezigheid van grote, “keurmerk” cellen.Deze lymfomen kunnen zich presenteren als systemische ziekte of als primaire cutane neoplasmata., Een subset van de systemische lymfomen drukt de anaplastische lymfoom kinase (ALK) eiwit als gevolg van ALK gen herschikkingen en zijn aangewezen door de meest recente who classification54,56 als ALCL, ALK positief. Deze vormen het meest voorkomende subtype van ALCL bij kinderen. Slechts zeldzame gevallen van primaire cutane ALK + ALCL zijn gemeld bij zowel pediatrische als volwassen patiënten.114.115 gevallen van ALK-negatief primair cutaan lymfoom zijn ook gemeld bij kinderen.,116
anaplastisch grootcellig lymfoom werd aanvankelijk beschreven als een lymfoom dat bestaat uit grote anaplastische cellen met pleomorfe kernen (vandaar de aanduiding) en sinusoïdale lymfeklieren die CD30 (Ki-1) tot expressie brachten.Dit histologische subtype van ALCL wordt nu aangeduid als het gemeenschappelijke (klassieke) subtype. De beschikbaarheid van een immunohistochemische assay voor alk-expressie heeft de herkenning van lymfomen met zeer heterogene morfologie als ALCL mogelijk gemaakt., Bijgevolg werd de term ALK lymfoom of ALKoma voorgesteld voor deze categorie van tumoren beter geschikt voor morfologische varianten die duidelijke anaplastische morfologie missen.118 ALCL omvat meestal de lymfeklieren sinussen en interfolliculair gebied, met subtotaal verwijdering van de lymfeklieren architectuur., Ongeacht hun morfologische subtype bestaan ALK-positieve ALCL ‘ s uit een mengsel in variabele verhoudingen van grote anaplastische “hallmark” cellen met nier – of hoefijzervormige kernen en kleine atypische lymfoïde cellen met onregelmatige kerncontouren, evenals ontstekingscellen die histiocyten en plasmacellen kunnen omvatten. In het gemeenschappelijke (klassieke) type, overheersen de stempelcellen, die soms samenhangende clusters en bladen vormen, maar in het kleine celtype, zijn deze cellen schaars, en bestaat het neoplastische infiltraat hoofdzakelijk uit kleine lymfoïde cellen.,119 In het lymphohistiocytic type, kunnen de neoplastische cellen moeilijk zijn om binnen een uitbundige polymorfe inflammatoire achtergrond te identificeren die histiocytes en plasmacellen omvat; is gewoonlijk slecht in neutrofielen en eosinophils; en toont soms geassocieerde fibroblastische proliferatie, vasculaire proliferatie, en fibrose.120 af en toe, kan de fibrotische component een gedeeltelijke nodulariteit aan de tumor verlenen. Binnen dit infiltraat, zal immunohistochemical het bevlekken voor CD30 of ALK grote tumorcellen markeren die typisch rond bloedvaten aggregeren., In het monomorfe type kunnen de stempelcellen moeilijk te vinden zijn, waarbij de tumor voornamelijk bestaat uit een monotone, sterk mitotische populatie van grote immunoblastische cellen. Deze laatste variant kan worden geassocieerd met een” sterrenhemel ” verschijning als gevolg van frequente tingible-lichaam macrofagen. In zeldzame gevallen kan ALCL zich manifesteren met een prominente (leukemisch) betrokkenheid van perifeer bloed (bij diagnose of bij terugval).,121-125 in dergelijke gevallen, omvatten de lymfoomcellen die op het perifere bloeduitstrijkje worden gezien een mengsel in variabele verhoudingen van kleine lymfoïde cellen met duidelijke nucleaire onregelmatigheid van het membraan (“cerebriform”) en grote immunoblastische cellen met diep basofiel en af en toe vacuolated cytoplasma en grof samengeklonterd nucleair chromatine. In de meeste gevallen is er een overwicht van kleine cellen, zeer vergelijkbaar met de cellulaire samenstelling van de kleincellige variant., Met name, in dergelijke gevallen, bestaat een significant deel van de perifere bloed leukocytose gewoonlijk uit granulocyten die prominente linker verschuiving en toxische veranderingen kunnen vertonen. Deze bevindingen, in combinatie met het klinische beeld van koorts, malaise en ademnood, kunnen afleiden van de aanwezige atypische lymfoïde populatie. In het sarcomatoid type,126 zijn de tumorcellen schaars en huidig binnen een oedematous stroma dat atypische prolifererende fibroblasten bevat., In deze gevallen, kunnen de tumorcellen de klassieke morfologie of een spindelcelverschijning hebben en rond bloedvaten kunnen clusteren. Zeldzame histologische subtypes van ALCL zijn reuzencelrijk, 117 zegelringcel, 127 neutrofielrijk, 128-130 en eosinofielrijk.131 de laatste drie zijn alleen gemeld in ALK-negatieve ALCL.
bij immunohistochemische kleuring zijn ALCL-cellen karakteristiek positief voor CD30 en ALK (in de ALK-positieve gevallen) en gewoonlijk positief voor CD45 (leukocyten-gemeenschappelijk antigeen)., In de kleine celvariant (met inbegrip van de vormen met leukemic presentatie), kunnen de kleine cellen CD30 negatief zijn en gewoonlijk een veel lager niveau van uitdrukking van ALK tonen dan de grote “hallmark cellen” ook binnen de zelfde tumors manifesteren. De meerderheid van ALK-positieve ALCL ‘ s is ook epitheliaal membraanantigeen (EMA) positief (en cytokeratin negatief).132 veel tumoren drukken CD43 uit., Hoewel de meerderheid van deze tumoren van t afstamming zijn wanneer onderzocht op het moleculaire niveau, veel van hen er niet in slagen om verscheidene pan T-cel antigenen uit te drukken zoals detecteerbaar door immunohistochemie, vandaar het schijnbare “null-cell fenotype.”Meer dan 50% van deze lymfomen niet om CD3, CD5, CD7, en CD45RO uit te drukken.133 de meerderheid van ALCL zal CD2 en CD4 uitdrukken, maar ze zijn slechts uitzonderlijk CD8 positief. Ook, ongeacht de CD4 / CD8-expressiestatus, zijn de tumorcellen zeer vaak positief voor cytotoxische T-celantigenen (bijv., tia-1, perforine, granzyme B)., Zeldzame ALCL ‘ s drukken ook CD56 uit, wat wordt voorgesteld als een factor van slechte prognose. De cytometrische analyse van de stroom toont gewoonlijk een gelijkaardig immunofenotype aan. Bovendien blijkt dat 40% tot 50% van de geanalyseerde gevallen antigenen uitdrukken die typisch geassocieerd zijn met myeloïde differentiatie, zoals CD11b, CD13, CD15 en CD33.134-136
alle ALK-positieve ALCL ‘ s vertonen een afwijkende expressie van ALK, een membraangebonden receptortyrosinekinase dat niet wordt uitgedrukt door normale lymfoïde elementen. Over normale weefsels, kan de uitdrukking ALK slechts binnen de hersenen in verspreide neuronen worden gevonden.,137 de afwijkende ALK-expressie die in ALCL wordt waargenomen, is het resultaat van verschillende chromosomale translocaties die de Alk-locus (chromosoom 2p23) naast elkaar plaatsen met andere partnergenen, die op hun beurt leiden tot de activering en de subcellulaire lokalisatie van de ALK bepalen (zoals gezien door immunohistochemie). De meest voorkomende translocatie in maximaal 75% van ALCL is t (2; 5) (p23;q35).138-142 het resultaat van deze translocatie is een fusieproteïne (p80) dat het gedeelte van het ALK-eiwit met bijbehorende tyrosinekinase-activiteit en het oligomerisatiedomein van nucleophosmine (NPM) omvat dat in 5q35 wordt gecodeerd.,137.143.144 normale NPM-moleculen dimeriseren en pendelen tussen het cytoplasma en de kern (nucleolus). Dit is de reden waarom in de meeste gevallen ALCL die de NPM-ALK fusie bevatten, ALK uitdrukking immunohistochemically in de kern en het cytoplasma kan worden ontdekt. Verschillende andere translocaties zijn beschreven in ALK-positieve ALCL (frequentie, 2% -5%)., Ze omvatten t(1;2) (q21;p23) (fusion partner tropomyosine 3 gen ),141,145 t(2;3) (p23;q21) (fusion partner tropomyosine receptor kinase-fused gen ), t(2;22) (P23;q11) (fusion partner clathrin heavy-chain gen ),146 en INV(2) (P23;q35) (fusion partner PUR h gen ).147 in al deze gevallen, zijn de fusiepartners voor ALK proteã nen die dimeriseren (aspect dat essentieel schijnt te zijn voor het activeren van de kinasefunctie van ALK) maar typisch aan het cytoplasma lokaliseren. Daarom kan in ALCL die deze translocaties bevat, ALK uitdrukking alleen in het cytoplasma worden ontdekt., De aanwezigheid van NPM-ALK kan voor kenmerkende doeleinden worden onderzocht gebruikend PCR, omgekeerde transcriptase polymerasekettingreactie (RT-PCR), of fluorescentie kruising in situ (vissen). Afwijkende ALK-expressie lijkt een essentiële rol te spelen bij de tumorigenese in ALCL.148.149 ALK-remmers worden momenteel bestudeerd als potentiële therapeutische middelen voor dit type lymfoom.
talrijke studies hebben signaalwegen blootgelegd die belangrijk zijn in de biologie van het ALK-positieve ALCL, vooral in tumoren die het NPM-ALK-fusieproduct bevatten., Deze routes lijken belangrijk te zijn in NPM–ALK-geïnduceerde tumorigenese en zijn aantrekkelijke therapeutische doelwitten. Zij omvatten de Janus kinase / signaaltransducer en activator van transcriptie (JAK / STAT) (specifiek de JAK3 en STAT3 familieleden) en de pi3kinase/AKT wegen. Het is aangetoond dat remming van deze routes apoptose induceert en de groei van tumorcellen remt in studies uitgevoerd op lymfoomcellijnen. Van remming van het Src kinase pp60src en farmacologische blokkade van Hsp90 is eveneens aangetoond dat het in vitro lymfoomcelapoptose induceert.150