Negli ultimi anni l’idea di utilizzare la terapia genica come modalità nel trattamento di malattie diverse da quelle ereditate geneticamente, disturbi monogenici ha messo radici. Ciò è particolarmente evidente nel campo dell’oncologia dove attualmente sono stati approvati più di 100 studi clinici in tutto il mondo., Questo rapporto riassumerà alcuni dei progressi interessanti che è stato recentemente fatto per quanto riguarda sia il targeting la consegna di geni potenzialmente terapeutici ai siti tumorali e regolando la loro espressione all’interno del microambiente tumorale. Per mirare specificamente alle cellule maligne mentre allo stesso tempo risparmia il tessuto normale, la terapia genica del cancro dovrà combinare la consegna altamente selettiva del gene con l’espressione genica altamente specifica, l’attività specifica del prodotto del gene e, possibilmente, l’attivazione specifica della droga., Sebbene l’efficiente consegna del DNA ai siti tumorali rimanga un compito formidabile, negli ultimi anni sono stati fatti progressi utilizzando metodi sia virali (retrovirus, adenovirus, virus adeno-associato) che non virali (liposomi, pistola genica, iniezione). In questa relazione verrà posto l’accento su prestazioni mirate piuttosto che ad alta efficienza, anche se in futuro dovrebbero essere combinate per una terapia efficace., Ad oggi la consegna è stata mirata a antigeni specifici del tumore e del tessuto, come il recettore del fattore di crescita epiteliale, il recettore c-kit e il recettore del folato, e questi saranno descritti in dettaglio. Per aumentare ulteriormente la specificità e la sicurezza della terapia genica, l’espressione del gene terapeutico deve essere strettamente controllata all’interno del tessuto bersaglio. L’espressione genica mirata è stata analizzata utilizzando promotori specifici del tessuto (promotori specifici del seno, della prostata e del melanoma) e promotori specifici della malattia (antigene carcinoembrionico, HER-2/neu, elementi di risposta Myc-Max, DF3/MUC)., In alternativa, l’espressione potrebbe essere regolata esternamente con l’uso di promotori indotti da radiazioni o elementi sensibili alla tetraciclina. Un’altra nuova possibilità che verrà discussa è la regolazione dei prodotti genetici terapeutici mediante splicing genico specifico del tumore. L’espressione genica potrebbe anche essere mirata a condizioni specifiche per il microambiente tumorale, come la privazione del glucosio e l’ipossia. Ci siamo concentrati sull’espressione genica mirata all’ipossia e questa relazione discuterà dettagliatamente i nostri progressi., Ipossia cronica si verifica nel tessuto che è più di 100-200 micron di distanza da un apporto di sangue funzionale. Nei tumori solidi l’ipossia è diffusa sia perché le cellule tumorali sono più prolifiche delle cellule endoteliali invasive che compongono i vasi sanguigni sia perché l’afflusso di sangue appena formato è disorganizzato. Le misurazioni della pressione parziale dell’ossigeno nei tumori dei pazienti hanno mostrato un’alta percentuale di letture gravi di ipossia (meno di 2,5 mmHg), letture non osservate nei tessuti normali., Questo è un grosso problema nel trattamento del cancro, perché le cellule ipossiche sono resistenti alla radioterapia e spesso alla chemioterapia. Tuttavia, l’ipossia grave è anche una condizione fisiologica specifica per i tumori, che lo rende un bersaglio potenzialmente sfruttabile. Abbiamo utilizzato gli elementi di risposta all’ipossia (HRE) derivati dal gene della fosfoglicerato chinasi regolato dall’ossigeno per controllare l’espressione genica nelle cellule tumorali umane in vitro e nei tumori sperimentali. L’elenco dei geni che sono stati considerati per l’uso nel trattamento del cancro è ampio., Include citochine e molecole di superficie cellulare costimulatoria destinate a indurre un’efficace risposta immunitaria sistemica contro antigeni tumorali che altrimenti non si svilupperebbero. Altre strategie inventive includono l’uso di anticorpi espressi internamente per indirizzare le proteine oncogeniche (intrabodies) e l’uso della tecnologia antisenso (oligonucleotidi antisenso, antigeni e ribozimi). Questo rapporto si concentrerà maggiormente sui nuovi geni che codificano gli enzimi che attivano il profarmaco, i cosiddetti geni del suicidio (virus dell’herpes simplex timidina chinasi, Escherichia coli nitroreduttasi, E., (ASTRATTO TRONCATO)