Discussione
Il carcinoma midollare della tiroide è un raro tipo aggressivo di neoplasia tiroidea. Predittori significativi per MTC sono età, sesso, presentazione clinica, stadio TNM, metastasi a distanza ed estensione della tiroidectomia. I fattori prognostici primari e indipendenti sono l’età e lo stadio della malattia al momento della diagnosi. Il recente Mt. Lo studio Sinai ha mostrato tassi di sopravvivenza globale a 5, 10 e 20 anni come 97, 88 e 84%, rispettivamente., I tassi di sopravvivenza libera da malattia sono stati del 97, 74 e 29% rispettivamente a 5, 10 e 20 anni (20).
MTC è una malattia eterogenea in termini di comportamento biologico con un comportamento variabile e imprevedibile. Il decorso clinico di MTC varia da un tumore estremamente indolente che può rimanere invariato per anni a una variante aggressiva associata ad un alto tasso di mortalità. MTC si presenta come un evento sporadico o secondario ad una mutazione germinale con un modello autosomico dominante di eredità., A differenza di molti altri tumori solidi, la presenza di malattia residua microscopica all’interno della tiroide, linfonodi regionali locali o organi distanti può essere rilevata da elevati livelli sierici di calcitonina o CEA. MTC metastatizza frequentemente ai linfonodi regionali, di solito evidenti al momento della diagnosi. La frequenza delle metastasi nodali è stata riferita per essere più di 50% in pazienti con i tumori primari accertati palpabili., La diffusione delle metastasi è più comune al compartimento centrale (livello VI), seguito dalla catena giugulare ipsilaterale dei nodi (livelli II–V) e dai nodi cervicali controlaterali. Può anche essere notato nel mediastino superiore e anteriore. Può verificarsi una diffusione ematogena ai polmoni, al fegato, alle ossa, al cervello e ai tessuti molli. Il modello militare fine di queste metastasi rende l’imaging convenzionale una sfida. La laparoscopia può essere utile nell’identificazione di piccoli depositi metastatici nel fegato di pazienti con livelli elevati di calcitonina (21)., I pazienti con MTC, senza metastasi linfonodali, trattati nelle prime fasi della malattia, hanno quindi un basso rischio di recidiva. Al contrario, i pazienti con malattia nodale alla presentazione hanno un alto rischio di sviluppare malattie ricorrenti o persistenti. Si consiglia di iniziare il follow-up 2-3 mesi dopo l’intervento con i livelli basali di calcitonina e CEA, e poi annualmente. L’ecografia del collo non ha avuto alcun beneficio provato. È necessaria la sostituzione dell’ormone tiroideo. I pazienti con MTC ereditario sono a rischio di sviluppare feocromocitoma e iperparatiroidismo (22,27).,
Il trattamento chirurgico di MTC è determinato da una serie di fattori. Il decorso clinico della MTC è di solito più aggressivo di quello del carcinoma tiroideo differenziato non midollare, con alti tassi di recidiva e mortalità, in particolare nei pazienti giovani. Inoltre, le metastasi nodali sono presenti in oltre il 70% dei pazienti con malattia palpabile. Il trattamento con radiazioni e i regimi chemioterapici convenzionali non hanno mostrato alcun miglioramento nella sopravvivenza a lungo termine per i pazienti con MTC. Pertanto, il trattamento ottimale è la gestione chirurgica., Il rischio di complicanze aumenta nei casi di recidiva, che richiedono una gestione chirurgica, e l’obiettivo è eseguire una resezione completa alla procedura iniziale. Poiché il tumore è multifocale e bilaterale nella maggior parte dei pazienti con MTC ereditario e nel 20% dei pazienti con il tipo sporadico, il trattamento di scelta e l’opzione più sicura rimane la tiroidectomia totale. La misurazione preoperatoria delle catecolamine urinarie è obbligatoria per escludere il feocromocitoma (23). Quando viene rilevata un’eccessiva secrezione di catecolamina, la chirurgia surrenale deve essere eseguita in anticipo (24)., In letteratura, la tiroidectomia totale e la dissezione paratracheale sono proposte per i pazienti con MTC.
Le metastasi linfonodali nei pazienti con MTC possono essere il primo segno clinico. Circa il 20% dei pazienti presenta metastasi a distanza alla diagnosi (25). Con l’aumentare dello stadio tumorale, si verifica una maggiore incidenza di metastasi nel collo centrale controlaterale, nel collo laterale ipsilaterale e nei compartimenti del collo laterale controlaterale. È estremamente raro che la diffusione metastatica si verifichi ai nodi laterali senza prima coinvolgere i nodi centrali ipsilaterali., L’escissione chirurgica è l’unica terapia efficace per queste metastasi (26).
La chirurgia è stata l’unica terapia generalmente efficace per MTC. A differenza del cancro della tiroide papillare, ci sono solo opzioni limitate per i pazienti con malattia disseminata e non sono disponibili terapie adiuvanti accettate. Lo iodio radioattivo fa parte del trattamento standard per il cancro della tiroide papillare, ma poiché le cellule C non sono di origine follicolare tiroidea, lo iodio radioattivo non viene assorbito dalle cellule C., La radioterapia del fascio esterno causa ampie cicatrici e fibrosi all’interno del collo, limitando gli interventi chirurgici. Tuttavia, la radioterapia può essere applicata per ragioni palliative sia per la malattia locale che per le metastasi alle ossa. I pazienti con malattia metastatica possono soffrire di gravi sintomi causati dall’eccesso di calcitonina e possono trarre beneficio dal trattamento medico con analoghi della somatostatina. Questi pazienti possono anche trarre beneficio dalla chirurgia citoriduttiva della malattia non resecabile.
La chemioterapia convenzionale ha dimostrato di avere un’efficacia limitata nei pazienti con MTC., Le risposte complete sono rare e sono state osservate risposte parziali in meno di un terzo dei pazienti. Il profilo di effetto collaterale della chemioterapia è spesso avverso, rendendo questa un’opzione poco attraente per molti pazienti. Sono stati riportati regimi monoterapia con doxorubicina, dacarbazina, capecitabina e 5-fluorouracile con percentuali di risposta parziale fino al 24-29%. Altri nuovi agenti chemioterapici, come irinotecan, un inibitore della topoisomerasi I e 17-AAG, un inibitore della proteina 90 (Hsp90) da shock termico, sono attualmente in fase di valutazione in studi clinici di fase II (28)., Sono attualmente in corso vari approcci volti a sviluppare terapie molecolari sistemiche, che richiedono obiettivi specificamente espressi dalle cellule MTC (29). La sfida per gli investigatori consiste nell’analizzare il grado in cui Ret viene efficacemente inibito e correlare i risultati con marcatori surrogati e dati di esito. Imitanib mesylate (Gleevec®; Novartis Pharmaceuticals Corp., East Hannover, NJ, USA) è un noto inibitore della tirosina chinasi già in uso clinico contro la leucemia mieloide cronica e tumori stromali gastrointestinali, che mira a specifiche tirosin chinasi., Gli studi che coinvolgono questo farmaco eseguiti in vitro hanno dimostrato l’inibizione dose-dipendente delle cellule MTC e l’inibizione della fosforilazione della proteina RET. Hsp90 è un altro obiettivo chemioterapico che è stato testato in MTC. Nel suo ruolo normale, Hsp90 agisce come uno di un certo numero di chaperoni molecolari, facilitando la normale proliferazione e attività cellulare legandosi a specifiche proteine di trasduzione del segnale, incluso il recettore della tirosina chinasi RET. Le cellule tumorali sovraesprimono Hsp90 attivo, portando ad attività cellulare non regolamentata e proliferazione., I farmaci che mirano a componenti di nuove vie per tumori Ret-negativi sono attualmente in fase di sperimentazione, tra cui inibitori dell’angiogenesi, inibitori del proteasoma e chemioterapia citotossica in combinazione con inibitori della tirosina chinasi o inibitori dell’angiogenesi. I potenziali obiettivi terapeutici includono la manipolazione di varie vie di segnalazione cellulare, come il PI3K-Akt, MAPK e Notch-1 – hairy enhancer di split (HES)-1-achaete-scute complex-like (ASCL)-1 signaling pathway e il glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) pathway (30).,
In conclusione, MTC rappresenta il 5-10% di tutti i tumori della tiroide. La maggior parte dei casi è sporadica, ma il 20% dei casi è il risultato di una mutazione germinale nel proto-oncogene Ret. La gestione del carcinoma midollare della tiroide è prevalentemente l’escissione chirurgica, consistente in una tiroidectomia totale e nella dissezione dei linfonodi. L’estensione e la tempistica dell’escissione chirurgica sono cruciali. Le opzioni terapeutiche sistemiche sono limitate per MTC. Tuttavia, vari obiettivi terapeutici mostrano promesse per il futuro sviluppo di nuove terapie.