Peptidi che rilasciano l’ormone della crescita e il cuore: secretagoghi o cardioprotettori?

Vedi articolo di Iwase et al. in questo numero.

L’ormone della crescita (GH) e il fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1) sono ormoni multifunzionali con potenti effetti cardiotropici nello sviluppo cardiaco prenatale e postnatale., La prova dagli studi clinici e animali ha documentato gli effetti benefici dell’asse GH-IGF-1 sull’ipertrofia cardiaca e sulla funzione contrattile nelle circostanze della carenza di GH, della cardiomiopatia e della lesione di riperfusione di ischemia . Nei ratti con insufficienza cardiaca a causa di infarto miocardico, GH e IGF-1 hanno aumentato la gittata cardiaca e diminuito la resistenza vascolare sistemica ., Più recentemente, il laboratorio di Sussman ha dimostrato che la sovraespressione cardiaca specifica attenuava la cardiomiopatia dilatativa nei topi transgenici con sovraespressione di tropomodulina ed era associata alla normalizzazione della massa ventricolare sinistra (LV), aumento del numero di miociti e miglioramento della pressione diastolica finale LV, dp/dt e −dp/dt. Uno studio clinico preliminare e incontrollato con sette pazienti ha indicato che GH ha migliorato la massa miocardica e la gittata cardiaca e il lavoro meccanico ventricolare ., Tuttavia, un successivo studio in doppio cieco, controllato con placebo, con un numero maggiore di pazienti con insufficienza cardiaca cronica dovuta a cardiomiopatia dilatativa, ha rilevato che il GH umano ricombinante aumentava la massa ventricolare sinistra, ma non aveva alcun miglioramento della funzione ventricolare sinistra o dello stato clinico . Questi risultati contrastanti , insieme a un rapporto di aumento della morbilità e della mortalità di alte dosi di GH in pazienti critici, hanno portato a una ricerca di modalità di trattamento alternative.,

I peptidi di rilascio GH (GHRP) sono un gruppo eterogeneo di peptidi sintetici che agiscono come potenti secretagoghi GH su specifici recettori accoppiati alla proteina G nell’ipotalamo e nell’ipofisi. Recentemente, il miocardio è stato indicato per esprimere i ricevitori funzionali di GHRP che sembrano avere proprietà leganti distinte confrontate ai ricevitori ipofisari . Studi iniziali di Locatelli et al. effetti cardioprotettivi documentati dell’esapeptide GHRP hexarelin nella lesione da riperfusione ischemica in cuori isolati da ratti ipofisectomizzati. Tivesten et al., successivamente ha mostrato che un trattamento di 2 settimane con hexarelin e GH ha migliorato il volume della corsa e diminuito la resistenza periferica totale nei ratti sottoposti a infarto miocardico sperimentale. Negli studi sull’uomo, il trattamento acuto con hexarelin ha aumentato la frazione di eiezione del ventricolo sinistro in soggetti normali e con deficit di GH, ma non nei casi di cardiomiopatia dilatativa grave . Nei pazienti con malattia coronarica sottoposti a intervento chirurgico di bypass, la somministrazione acuta di hexarelin, ma non di rGH o ormone di rilascio del GH, ha causato un rapido aumento della frazione di eiezione LV, dell’indice cardiaco e della gittata cardiaca ., Tuttavia, sebbene questi studi suggeriscano azioni indipendenti da GH di hexarelin, in alcuni casi, gli effetti di hexarelin e GH esogeno erano simili e la relazione tra hexarelin e livelli sierici di IGF-1 e GH non era completamente definita.

In uno studio pubblicato in questo numero, Imazio et al. dimostrare in modo convincente che un trattamento di 4 settimane con GHRP-6 attenua la disfunzione ventricolare sinistra e la dilatazione nei criceti cardiomiopatici dilatati a concentrazioni che non hanno avuto alcun effetto sui livelli sierici di GH e IGF-1., È interessante notare che questi studi suggeriscono che GH e GHRP possono suscitare meccanismi molecolari distinti poiché GH ma non GHRP hanno aumentato lo spessore della parete e l’espressione del peptide natriuretico atriale, un marker di ipertrofia. Pertanto, è possibile che GHRP eserciti risposte inotropiche ma non influenzi la crescita ipertrofica. Il supporto per questa nozione proviene da un recente studio di Xu et al. l’oms ha riferito che un effetto inotropico positivo di GHRP è associato all’induzione di transitori bifasici Ca2+ in miociti ventricolari neonatali e adulti isolati., D’altra parte, la capacità di GHRP-6 di prevenire la morte improvvisa nei cani cardiomiopatici sottoposti a ischemia miocardica acuta è stata associata ad un aumento dello spessore della parete nella zona non ischemica . Tuttavia, questi studi stabiliscono chiaramente un ruolo cardioprotettivo per GHRP indipendente dalla sua capacità di suscitare la secrezione di GH.

Molto meno è noto sui meccanismi cellulari che trasducono questi effetti cardioprotettivi di GHRP. Almeno due recettori diversi per questo peptide, GHS-R e il recettore scavenger di tipo b CD36, sono stati identificati nel miocardio ., GHS-R è un recettore Gq-accoppiato collegato all’attivazione della fosfolipasi C e può mediare gli effetti del GHRP sui transitori Ca2+ del miocita cardiaco . CD36, che lega GHRP esogeno ma non il GH secretagogue endogeno grelina, è espresso in vasi coronarici e sembra accoppiarsi ai canali della proteina chinasi C e L-tipo Ca2 + per aumentare la vasocostrizione in risposta a hexarelin . L’aumento dell’espressione di CD36 può anche spiegare gli effetti cardioprotettivi di hexarelin a seguito di ischemia-riperfusione in ratti ipofisectomizzati ., D’altra parte, grelina e des-acil grelina, che non si lega a GHS-R, inibisce il miocita cardiaco e l’apoptosi delle cellule endoteliali tramite meccanismi ERK1/2 – e PI 3-chinasi-dipendenti . Così, è probabile che entrambi i sottotipi dei ricevitori contribuiscano alle azioni cardiache di GHRP. Ulteriori studi sono necessari per chiarire le vie di segnalazione cellulare che vengono attivate da ciascun recettore e il loro ruolo esatto negli effetti cardioprotettivi di GHRP.