Introduzione
vasculite Orticarioide (UV) è una forma di vasculite che interessa i piccoli vasi sanguigni ed è caratterizzata clinicamente da orticaria e lesioni istologicamente da leukocytoclastic vasculite., It may be idiopathic or associated with connective-tissue diseases (systemic lupus erythematosus and Sjögren syndrome); neoplasms or associated conditions (lymphoma, monoclonal gammopathy); chronic infections with hepatitis viruses B and C, Epstein-Barr virus, or Borrelia burgdorferi; serum sickness; drugs (cimetidine, fluoxetine, procainamide, atenolol, sulfamethoxazole, paroxetine, sodium valproate, ciprofloxacin); and sun exposure.1 Patients with idiopathic UV may have normal or low complement levels, but systemic involvement is more common in the second case., L’UV è un criterio importante per la sindrome da vasculite orticarioide ipocomplementemica (HUVS), una rara malattia autoimmune con criteri anatomici e clinici ben definiti che si verifica nel 5% dei pazienti con orticaria cronica.2
L’UV è più comune negli adulti che nei bambini (nei quali è raro) e i suoi picchi di incidenza nella quarta decade di vita.2 È anche più comune nelle donne (60% -80% dei casi).,
Si pensa che la sua patogenesi sia mediata da una reazione di ipersensibilità di tipo III, con la formazione di immunocomplessi che possono essere endogeni (derivanti dalla produzione di autoanticorpi di immunoglobulina G) o esogeni (indotti da farmaci o da alcune infezioni virali). L’obiettivo di questi autoanticorpi si trova nella subunità C1q del componente del complemento C1. Tra il 30% e il 75% dei pazienti con UV hanno immunocomplessi circolanti, che attivano il sistema del complemento attraverso la via classica.,
Clinicamente, l’UV è caratterizzato da placche orticarioidi che durano oltre 24 ore e si risolvono lasciando porpora o iperpigmentazione; le lesioni possono anche causare dolore o sensazione di bruciore. I pazienti possono sviluppare angioedema, artralgia, dolore addominale o toracico, febbre, malattia polmonare o renale, episclerite o uveite. Le manifestazioni sistemiche sono più comuni nell’UV ipocomplementemico, nelle forme di UV associate a malattie sistemiche (LES, malattia del tessuto connettivo misto, artrite reumatoide, febbre familiare mediterranea familiare, artrite cronica giovanile, ecc.), e in HUVS.,1,2
Lo scopo di questo studio era quello di descrivere le caratteristiche cliniche e istologiche dell’UV nei pazienti osservati presso il reparto di dermatologia del nostro ospedale e di studiare i livelli di complemento del sangue, la presenza di malattie sistemiche associate e i trattamenti utilizzati.
Pazienti e metodipazienti
Abbiamo studiato i pazienti con UV visti presso il dipartimento di dermatologia dell’Ospedale Universitario Virgen del Rocio a Siviglia, Spagna tra il 1 gennaio 1998 e il 31 dicembre 2008; i criteri per l’inclusione erano la presenza di lesioni orticarioidi con caratteristiche istologiche di vasculite leucocitoclastica.,
Metodi
Abbiamo effettuato uno studio retrospettivo e descrittivo delle caratteristiche epidemiologiche e cliniche dei raggi UV e dei trattamenti somministrati sulla base delle informazioni raccolte dalle cartelle cliniche dei pazienti e dai registri di laboratorio e bioptici. L’ipocomplementemia è stata definita come livelli C3 inferiori a 90 mg/dL (normale, 90-80 mg/dL), livelli C4 inferiori a 10 mg/dL (normale, 10-40 mg/dL) e livelli C1q inferiori a 10 mg/dL (normale, 10-25 mg/dL)., Le variabili dello studio erano età, sesso, caratteristiche cliniche, livelli di complemento ematico, livelli di anticorpi antinucleari (ANA), presenza di malattia sistemica associata e trattamento. È stata eseguita un’analisi descrittiva delle variabili dello studio e sono state riportate variabili qualitative utilizzando frequenze assolute e relative. Le variabili quantitative sono state espresse come valori mediani (intervallo interquartile ). Il test esatto Fisher è stato utilizzato per verificare le differenze significative (P
.05) in variabili qualitative tra pazienti con livelli di complemento normali e bassi.,Risultati
Quindici pazienti (60% donne e 40% uomini) sono stati inclusi nello studio. L’età mediana alla diagnosi era di 51 anni (IQR, 23-56 anni) e la durata mediana della malattia era di 24 mesi (IQR, 12-60 mesi). La tabella 1 riassume i dati del paziente, i livelli di complemento e la malattia sistemica associata.
Dati su pazienti, livelli di complemento ematico e patologie sistemiche associate in pazienti con vasculite orticarioide.,td>
Abbreviations: F, female; M, male.,
On clinical examination, all the patients had urticarial plaques, located mostly on the trunk and the proximal extremities (Figs. 1 and 2).
Urticarial plaques with purpuric borders on the trunk.
Lesioni eritematose edematose con bordi purpurici nella parte superiore del braccio.
Le lesioni sono durate per oltre 24 ore in 14 pazienti (93%) compresi tutti e 7 i pazienti con bassi livelli di complemento. Hanno causato dolore o sensazione di bruciore in 2 pazienti (13%) e hanno lasciato iperpigmentazione residua o porpora su risoluzione in 9 (60%) (Fig. 3).
Placche purpuriche residue e lesioni eritematose edematose sulla gamba.,
In 2 casi (13%), le lesioni sono state accompagnate da angioedema. Dodici pazienti (80%) presentavano 1 o più sintomi extracutanei, i più comuni dei quali erano artralgia e febbre.
Risultati clinici in base ai livelli del complemento.,
| Clinical Findings | Hypocomplementemia | Normocomplementemia | ||
| (n=7) | % | (n=7) | % | |
| Duration of lesions >24h | 7 | 100 | 7 | 87.,5 |
| Duration of lesions 24h | – | – | 1 | 12.5 |
| Pain or burning sensation | 2 | 28.6 | – | – |
| Residual hyperpigmentation | 4 | 57.1 | 5 | 62.5 |
| Angioedema of the face or hands | 2 | 28.6 | – | – |
| Associated arthralgia at onset of disease | 2 | 28.6 | 2 | 25 |
| Obstructive pulmonary disease | 1 | 14.,3 | – | – |
| Abdominal pain | 1 | 14.3 | – | – |
| Fever | 4 | 57.1 | 2 | 25 |
| Immunoglobulin or C3 deposits | 2 | 28.6 | 1 | 12.5 |
| Vessel walls | – | – | – | – |
| Basement membrane | 2 | 28.6 | 1 | 12.,5 |
Tutti e 7 i pazienti con bassi livelli di complemento livelli erano donne e 6 (88%) erano associate malattia sistemica. I 2 casi di angioedema si sono verificati in pazienti con ipocomplementemia; 1 aveva HUVS e l’altro aveva malattia mista del tessuto connettivo.
La positività all ‘ ANA è stata osservata in 5 pazienti (33%), tutti con una condizione sistemica associata., Gli stessi 5 pazienti avevano anche bassi livelli di complemento, dimostrando una significativa associazione tra ANA positività e ipocomplementemia (P=.002).
Tutti i 15 pazienti presentavano risultati istologici compatibili con vasculite leucocitoclastica (Fig. 4).
Tre (37,5%) degli 8 pazienti in cui è stato eseguito uno studio di immunofluorescenza diretta (53%) hanno avuto un risultato positivo. Di questi, 2 avevano depositi granulari di C3 alla giunzione dermico-epidermica, in entrambi i casi associati a ipocomplementemia e malattia sistemica (SLE in un caso e malattia mista del tessuto connettivo nell’altro)., Il terzo paziente aveva depositi lineari di IgM alla giunzione dermico-epidermica. L’immunofluorescenza diretta è risultata negativa nei restanti casi studiati.
Sette pazienti (46,66%) avevano l’UV come unica manifestazione della malattia e 8 (53%) avevano un coinvolgimento sistemico associato. La malattia sistemica ha preceduto l’UV in 1 caso e si è sviluppata contemporaneamente negli altri 7. La malattia associata più comune era SLE (3 casi, 37,5%); le altre malattie (presenti in 1 paziente ciascuna, 12.,5%) erano malattie miste del tessuto connettivo, artrite reumatoide, febbre mediterranea familiare, artrite cronica giovanile e HUVS.
Tabella 3 mostra i farmaci usati per trattare UV nella nostra serie. Otto pazienti (53,33%) hanno risposto ad una combinazione di antistaminici e corticosteroidi orali, 2 (13,33%) alla colchicina, 1 (6,66%) all’indometacina e 1 (6,66%) al dapsone. I restanti 3 pazienti (20%) ricevevano infusioni di rituximab o ciclofosfamide per trattare la malattia di base.
Drugs Used to Treat Patients With Urticarial Vasculitis.
| Drug | No., of Patients |
| Antihistamines | 8 |
| Oral corticosteroids | 8 |
| Cyclophosphamide | 3 |
| Rituximab | 3 |
| Dapsone | 1 |
| Indomethacin | 1 |
| Colchicine | 2 |
Discussion
UV is a rare but possibly underdiagnosed disease., La presentazione clinica varia dalle manifestazioni cutanee da solo alla malattia della pelle con malattia sistemica associata; la presenza di una malattia sistemica sottostante è più comune nei raggi UV ipocomplementemici. Dato che il nostro ospedale ha un bacino di utenza di circa 600 000 persone, il fatto che solo 15 casi di UV siano stati registrati in un periodo di 10 anni, sulla base della nostra esperienza, sembrerebbe sostenere l’ipotesi che l’UV sia una condizione sottodiagnosticata.1-4 In uno studio su 47 pazienti con UV, Tosoni et al.,1 ha osservato che non tutti i pazienti hanno soddisfatto i criteri clinici diagnostici classici, una scoperta che potrebbe spiegare perché l’UV è sottodiagnosticato. Meno della metà dei pazienti presentava lesioni che duravano più di 24 ore, meno del 9% riportava una sensazione di bruciore e solo il 6% aveva porpora residua o iperpigmentazione dopo la risoluzione delle lesioni., Sulla base dei loro risultati, gli autori hanno suggerito che la durata e le caratteristiche individuali delle lesioni non dovrebbero essere considerati criteri principali in quanto sono inclini all’interpretazione soggettiva e hanno proposto invece che tutte le lesioni orticaria croniche refrattarie al trattamento con antistaminici debbano essere sottoposte a biopsia. I nostri risultati sono in accordo con la maggior parte degli studi condotti fino ad oggi in quanto praticamente tutti i pazienti (93%) avevano lesioni che duravano più di 24 ore e lasciavano porpora residua o iperpigmentazione.,5,6
Oltre la metà dei pazienti della nostra serie aveva un coinvolgimento sistemico associato. Questa percentuale è molto più alta delle cifre riportate in altri studi5, 6 ed è possibile che la differenza sia in gran parte dovuta al fatto che 7 degli 8 pazienti della nostra serie erano già stati diagnosticati con una condizione sistemica quando avevano sviluppato UV. La presenza di malattia sistemica può aver aumentato l’indice di sospetto di UV quando questi pazienti hanno sviluppato lesioni simili all’orticaria., È da notare che uno dei bambini della nostra serie aveva la febbre mediterranea familiare (mutazione V726A nel gene MEFV); non abbiamo trovato tali associazioni nella nostra revisione della letteratura.7-9
UV può anche far parte di HUVS, una sindrome descritta per la prima volta da McDuffie et al.10 nel 1973 per il quale Schwartz et al.11 stabilito criteri maggiori e minori alcuni anni dopo. Le manifestazioni extracutanee devono essere presenti per una diagnosi di HUVS da fare; questo non è il caso con UV ipocomplementemic, in cui i pazienti possono avere coinvolgimento cutaneo da solo o sia il coinvolgimento cutaneo che extracutaneo., Solo 106 casi di HUVS sono stati pubblicati da quando la sindrome è stata caratterizzata per la prima volta, e 100 di questi erano negli adulti.12,13 Di nota nella nostra serie era una paziente di sesso femminile che soddisfaceva sia i criteri maggiori che minori per questa rara sindrome.
C’erano più donne che uomini nella nostra serie; questo risultato è coerente con i rapporti precedenti, che hanno inoltre notato che l’UV ipocomplementemico colpisce quasi esclusivamente le donne.1,2,5 Nel nostro studio, tutti i pazienti con bassi livelli sierici di complemento erano donne.
L’UV tende a svilupparsi in pazienti di età compresa tra 40 e 50 anni., Da segnalare il fatto che la nostra serie includeva 2 bambini, poiché i casi pediatrici erano rari negli studi che abbiamo esaminato.7,12,13 Entrambi i bambini avevano una malattia sistemica associata (febbre mediterranea familiare in un caso e artrite giovanile cronica nell’altro).
L’ottanta per cento dei pazienti della nostra serie ha avuto uno o più sintomi extracutanei, i più comuni sono febbre (40%) e artralgia (27%); questi risultati coincidono con i rapporti delle serie più grandi che abbiamo analizzato.,1,5,6 È interessante notare che i pazienti con bassi livelli di complemento avevano una tendenza maggiore rispetto a quelli con livelli normali a provare dolore, sensazione di bruciore o sintomi sistematici come febbre e artralgia. Altri autori hanno anche notato questa maggiore prevalenza di sintomi extracutanei nei pazienti con UV ipocomplementemico.1,5,6
Istologicamente, l’UV è caratterizzato da caratteristiche coerenti con la vasculite leucocitoclastica. La biopsia delle lesioni attive è il test diagnostico di scelta per i raggi UV e nella maggior parte dei casi si riscontra evidenza istologica di vasculite leucocitoclastica.,14,15 Nel 70% dei casi, i risultati di immunofluorescenza diretta includono depositi lineari o granulari di immunoglobuline, complemento o fibrina nell’area della membrana basale o dell’endotelio vascolare.16-18 Nella nostra serie, solo 3 (37%) degli 8 pazienti per i quali erano disponibili risultati di immunofluorescenza diretta avevano depositi alla giunzione dermico-epidermica; di questi, 2 avevano associato coinvolgimento sistemico e bassi livelli di complemento. Quest’ultima scoperta è coerente con i rapporti di altri autori che i pazienti con risultati positivi di immunofluorescenza diretta tendono ad avere bassi livelli di complemento nel sangue.,5,6
I livelli di complemento sono molto importanti nei raggi UV. Sette (47%) dei pazienti della nostra serie avevano bassi livelli di complemento e, come già accennato, questa proporzione è superiore a quella riportata negli studi su campioni più grandi.1,5,6,18 I componenti del complemento più comunemente colpiti sono C1 (C1q), C2, C3 e C4, che sono tutti componenti del percorso classico. Diversi autori hanno affermato che l’ipocomplementemia è un marker di malattia sistemica.1,5,6 Nel nostro studio, il 53% dei pazienti ha avuto una malattia sistemica autoimmune, che è associata ad un aumentato rischio di ipocomplementemia., Infatti, 6 (88%) dei 7 pazienti con bassi livelli di complemento avevano un coinvolgimento sistemico associato; questa percentuale è molto più alta dei dati riportati da Mehregan et al.5 e Dincy et al.6 La ragione probabile è che la maggior parte dei pazienti della nostra serie era stata precedentemente diagnosticata con una malattia sistemica sottostante in cui i livelli di complemento sono tipicamente bassi. Il LES è tra le malattie sistemiche più frequentemente associate ai raggi UV. Infatti, la sovrapposizione dei sintomi tra UV e LES ha portato alcuni autori a postulare che potrebbero essere varianti della stessa malattia.,19,20
L’UV è difficile da trattare e il trattamento è spesso dettato dalla gravità dei sintomi e dalla malattia sistemica sottostante. Gli antistaminici sono il farmaco di prima linea per il trattamento dei raggi UV solo con coinvolgimento cutaneo. Cinnarizina, che ha antistaminico, vasoattivo, e complemento proprietà inibitorie, è stato utilizzato anche.,2 Gli antistaminici, tuttavia, non controllano l’infiammazione causata dai complessi immuni; in tali casi, altri trattamenti sono richiesti, quali i corticosteroidi orali, l’indometacina, la colchicina, il dapsone e l’idrossiclorochina; di questi, i corticosteroidi raggiungono il sollievo sintomatico nella maggior parte dei pazienti.2,5 In diversi casi, come dimostrato dai nostri risultati, i pazienti possono richiedere un trattamento con immunosoppressori come ciclofosfamide o azatioprina, o con farmaci come rituximab o IgG per via endovenosa.,12,21 Tale trattamento è principalmente necessario nei pazienti che hanno una condizione sistemica associata.
Conclusioni
Le caratteristiche cliniche dell’UV nella nostra serie sono simili a quelle descritte in studi precedenti, con lesioni che tendevano a durare per più di 24 ore e lasciare la pigmentazione residua sulla risoluzione. Di nota nella nostra serie è stata l’alta percentuale di pazienti ipocomplementemici con malattia sistemica associata., Ciò evidenzia l’importanza di misurare i livelli del complemento nei pazienti con UV, poiché bassi livelli tendono ad essere associati a una maggiore frequenza di sintomi extracutanei e sono quindi un’indicazione della malattia sistemica sottostante. Infine, la presenza di una malattia sistemica autoimmune dovrebbe sollevare il sospetto di UV in pazienti con lesioni simili all’orticaria.
Informazioni eticheprotezione di esseri umani e animali
Gli autori dichiarano che non sono stati eseguiti esperimenti su esseri umani o animali per questa indagine.,
Riservatezza dei dati
Gli autori dichiarano di aver seguito i protocolli del loro centro di lavoro sulla pubblicazione dei dati dei pazienti e che tutti i pazienti inclusi nello studio hanno ricevuto informazioni sufficienti e hanno dato il loro consenso informato per iscritto a partecipare a tale studio.
Diritto alla privacy e consenso informato
Gli autori dichiarano che in questo articolo non sono presenti dati personali del paziente.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.