Ho scritto in passato sulla depressione-sulla devastazione che la depressione può causare. Può indebolire la tua energia e motivazione, interrompere il sonno, l’appetito e la libido, causare confusione e irritabilità e lasciarti senza speranza e senza valore. La depressione colpisce i giovani, di mezza età, e anziani allo stesso modo e pone un peso enorme per gli individui, le famiglie, e la società., E la depressione può essere mortale-aumentando il rischio di morte per suicidio e una miriade di altre malattie mediche. Ho anche scritto sulla speranza per le persone con depressione. Dalla psicoterapia ai farmaci alle terapie di stimolazione cerebrale, i professionisti della salute mentale hanno una serie di potenti trattamenti da offrire a coloro che soffrono di depressione.
Questa primavera, le persone che soffrono di due particolari forme di depressione hanno ricevuto alcune notizie gradite dalla Food and Drug Administration (FDA), l’agenzia che approva nuovi farmaci per uso clinico., Ho scritto in precedenza su come una lunga storia di ricerca sponsorizzata da NIMH ha portato a brexanolone – un nuovo farmaco rivoluzionario che agisce per ridurre rapidamente i sintomi e ripristinare la funzione a coloro che lottano con gli effetti devastanti della depressione postpartum. Brexanolone è stato approvato dalla FDA nel marzo 2019.
Anche a marzo 2019, la FDA ha approvato un nuovo farmaco altrettanto notevole – esketamina – che mira alla depressione resistente al trattamento (TRD). La TRD è una forma di depressione che non migliora anche dopo che il paziente ha provato almeno due terapie antidepressive., Somministrato per via intranasale in uno studio medico, clinica o ospedale, l’esketamina agisce rapidamente – entro un paio d’ore – per alleviare i sintomi della depressione in circa la metà dei pazienti con TRD. Come brexanolone, esketamina è cresciuto anche da una lunga serie di ricerca NIMH-sponsorizzato. La storia di come l’esketamina è nata, tuttavia, è diversa, coinvolgendo un’ipotesi intelligente e una notevole fortuna, ed è ugualmente degna di essere raccontata. Così qui va.
L’ipotesi, o, Abbastanza di monoammine Già. E il glutammato?,
La possibilità che la ketamina possa essere un antidepressivo efficace è iniziata come un’ipotesi educata nata dalla frustrazione. Attraverso la seconda metà del 20 ° secolo, la scienza della psicofarmacologia – l’uso di droghe per combattere i sintomi devastanti delle malattie mentali – aveva portato una trasformazione della psichiatria. Efficaci, economici e veloci, i farmaci antidepressivi sono diventati l’arma principale nella lotta contro la depressione. Ogni decennio o giù di lì, una nuova classe di farmaco è stato sviluppato, mantenendo l’efficacia con meno effetti collaterali e più facile da prescrivere e prendere.,
Dal 1990, questo rapido ritmo di miglioramento incrementale rallentato drammaticamente. Si scopre che tutti gli antidepressivi noti miravano a meccanismi simili-aumentando l’attività di una classe di neurotrasmettitori chiamati monoammine, tra cui serotonina, noradrenalina e dopamina. Nonostante molti tentativi, gli scienziati non sono stati in grado di migliorare significativamente gli antidepressivi monoaminergici, lasciando molte persone affette da TRD.
Molti farmacologi hanno iniziato a credere che per apportare miglioramenti significativi, nuovi farmaci avrebbero bisogno di indirizzare i meccanismi oltre le monoamine., Ma dove girare? John Krystal, M. D., Ph. D. e Dennis Charney, M. D., all’università di Yale, hanno fatto un’ipotesi istruita: proviamo il glutammato. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello, responsabile dell’attivazione dei neuroni per attivare i circuiti chiave che guidano tutte le forme di comportamento. Krystal e Charney avevano studiato gli effetti dell’alterazione della neurotrasmissione del glutammato in soggetti sani e pazienti con schizofrenia, testando l’ipotesi che i cambiamenti nella funzione del glutammato potessero essere alla base della psicosi., Hanno notato che un particolare bloccante del recettore del glutammato, la ketamina, aveva profondi effetti psicologici sulle persone, inducendo sintomi psicotici. Erano a conoscenza di studi preclinici, in particolare quelli di Phil Skolnick, Ph. D., D.Sc., e i suoi colleghi suggeriscono che gli antagonisti di uno dei recettori del glutammato, il recettore NMDA, avevano proprietà antidepressive. Sapevano anche che il glutammato ha ruoli importanti nell’umore e nella regolazione delle monoammine. Si sono chiesti, potrebbe glutammato svolgere un ruolo nella depressione? La ketamina potrebbe essere usata per trattare la depressione?, In un piccolo gruppo di pazienti con depressione, gli scienziati di Yale hanno scoperto che basse dosi di ketamina – inferiori a quelle che causano sintomi simili a psicosi-hanno ridotto drasticamente i sintomi depressivi. Sorprendentemente, mentre gli antidepressivi monoaminergici impiegano settimane per funzionare, gli effetti della ketamina sulla depressione si sono verificati in poche ore.
Dalla ketamina all’esketamina: Dimostrare e migliorare
La storia della psicofarmacologia è purtroppo piena di esempi di notevoli scoperte che si rivelano false piste e non vengono seguite. Non così con i risultati di Krystal e Charney., Nel corso dei due decenni dal risultato sorprendente iniziale, numerosi studi attenti NIMH-sponsorizzati hanno costantemente dimostrato che la ketamina riduce rapidamente i sintomi depressivi quando somministrato per via endovenosa. Gran parte di questo lavoro è stato svolto nel programma di ricerca intramurale NIMH (IRP) nel campus NIH di Bethesda, nel Maryland, dove supportiamo circa 600 scienziati che conducono ricerche su tutto, dalle neuroscienze di base agli studi clinici. Dopo che il loro rapporto iniziale è stato pubblicato, il Dr. Charney si è unito a NIMH come investigatore e ha reclutato Husseini Manji, MD e Carlos Zarate, Md., per costruire un programma di ricerca sui disturbi dell’umore nell’IRP.
Insieme, i Dr Charney, Manji e Zarate hanno pianificato il primo studio con ketamina nella depressione resistente al trattamento. Nel 2006, per la prima volta nei pazienti, il Dr. Zarate e colleghi hanno scoperto che la ketamina ha prodotto effetti antidepressivi rapidi, robusti e relativamente sostenuti in pazienti con depressione resistente al trattamento (in questo studio, i pazienti avevano fallito su sei antidepressivi). Da allora, tra le principali scoperte effettuate al NIMH dal Dott., Zarate sono i risultati che la ketamina ha effetti forti e rapidi sulla depressione resistente al trattamento e sulla depressione bipolare, nonché nel ridurre i pensieri suicidi. Inoltre, i ricercatori finanziati da NIMH e NIMH hanno condotto una serie di studi per comprendere meglio i meccanismi con cui la ketamina può produrre questi rapidi effetti terapeutici.
Nel frattempo, gli scienziati NIMH-finanziato in tutto il paese, tra cui il dottor Charney, che ha lasciato NIMH nel 2004 per continuare la sua ricerca presso la Icahn School of Medicine a Mt., Sinai a New York, ha effettuato ulteriori studi che confermano che la ketamina era utile nella TRD, dove fornisce sollievo dalla depressione in circa la metà dei pazienti. Altri studi hanno indicato che gli effetti di ketamina durano parecchi giorni ad alcune settimane e che le dosi multiple possono fornire il sollievo continuato in coloro che rispondono.
Mentre questi studi hanno dimostrato in modo convincente i potenziali benefici della ketamina, sono rimasti ostacoli significativi al suo uso diffuso., Più significativamente, la via endovenosa di somministrazione significava notevoli spese e disagi per coloro che potrebbero beneficiare di ketamina. Mentre alcuni medici hanno iniziato a studiare la ketamina intranasale, il Dr. Manji, che aveva lasciato l’IRP per lavorare alla Janssen Pharmaceuticals, ha deciso di prendere una virata diversa. Come molte molecole organiche, la ketamina consiste di due diverse sostanze chimiche che differiscono solo nella loro struttura 3-dimensionale: la cosiddetta S-ketamina e la R-ketamina. Janssen scienziati, che lavorano sotto il Dott., Manji, ragionato che S-ketamina era il principio attivo, e che se hanno fatto una forma pura di S-ketamina, potrebbero fornire più del farmaco per i passaggi nasali. Hanno prodotto il farmaco, chiamandolo esketamina. Studi clinici successivi hanno dimostrato che l’esketamina, somministrata per via intranasale, aveva forti effetti antidepressivi nei pazienti con TRD. Esketamina è stata concessa l’approvazione della FDA nel marzo 2019.
Costruire sul successo: Cosa c’è di nuovo nella ricerca sulla ketamina
Il lavoro non è fatto per TRD. La ketamina e l’esketamina funzionano, ma entrambi presentano inconvenienti significativi., Molti pazienti sperimentano sintomi dissociativi scomodi, ipertensione o altri effetti collaterali per alcune ore dopo la somministrazione. A causa di questi sintomi, così come il potenziale di abuso, entrambi devono essere somministrati in uno studio medico. Questi non sono farmaci che puoi prendere in farmacia e assumere da solo. Il dottor Zarate e altri sono al lavoro per trovare alternative più sicure alla ketamina esaminando i meccanismi con cui funziona. Uno di questi composti promettenti, un prodotto metabolico della ketamina, è stato identificato attraverso una collaborazione tra il Dr. Zarate e Todd Gould, Ph. D.,, della Scuola di medicina dell’Università del Maryland. Una collaborazione cross-istituto tra NIMH, National Institute on Aging, e il Centro Nazionale per l’avanzamento della scienza traslazionale sta sviluppando questo agente al fine di testare la sua efficacia nei pazienti con TRD.
Abbiamo anche bisogno di capire i modi migliori per utilizzare i farmaci esistenti. Ketamina o esketamina possono essere utilizzati in modo sicuro a lungo termine? Possono essere usati per ridurre il rischio di suicidio in pazienti che presentano pensieri suicidi urgenti?, In che modo medici, cliniche e pronto soccorso possono utilizzare questi farmaci come parte di un approccio globale al trattamento di pazienti con depressione grave e pensieri o comportamenti suicidi? Queste sono domande urgenti a cui i programmi di ricerca supportati da NIMH cercano di rispondere. Ma la scoperta delle rapide capacità antidepressive della ketamina ha aperto la strada a porre loro-domande che non avremmo nemmeno potuto sognare negli 1990, domande che stiamo chiedendo solo a causa di un’ipotesi istruita.
Trullas, R.,& Skolnick, P. (1990)., Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European Journal of Pharmacology, 185, 1–10.