Microglia
Microglia rappresentano la difesa endogena del cervello e del sistema immunitario, che è responsabile della protezione del SNC contro vari tipi di fattori patogeni. Le cellule microgliali derivano da progenitori che sono migrati dalla periferia e sono di origine mesodermica/ mesenchimale. Durante lo sviluppo postnatale immigrano nel cervello comunemente fino al giorno postnatale 10 nei roditori., Dopo aver invaso il SNC, i precursori microgliali si diffondono in modo relativamente omogeneo in tutto il tessuto neurale e acquisiscono un fenotipo specifico, che li distingue chiaramente dai loro precursori, i monociti derivati dal sangue.
La microglia a riposo sono le cellule più veloci in movimento nel cervello
In condizioni fisiologiche microglia nel SNC esistono nel ramificato o quello che è stato generalmente definito lo stato ‘riposo’. La cellula microgliale a riposo è caratterizzata da un piccolo corpo cellulare e da processi sottili molto elaborati, che inviano più rami e si estendono in tutte le direzioni., Simile agli astrociti, ogni cellula microgliale ha un proprio territorio, largo circa 15-30 µm; c’è pochissima sovrapposizione tra i territori vicini. I processi delle cellule microgliali a riposo si muovono costantemente attraverso il suo territorio; questo è un movimento relativamente rapido con una velocità di circa 1,5 µm/min e quindi i processi microgliali rappresentano le strutture in movimento più veloci nel cervello. Allo stesso tempo, i processi microgliali inviano e ritraggono costantemente piccole sporgenze, che possono crescere e ridursi di 2-3 µm/min. La microglia sembra essere casualmente scansione attraverso i loro domini., Studi recenti, tuttavia, hanno dimostrato che questi processi riposano per periodi di minuti in siti di contatti sinaptici. Considerando la velocità di questo movimento, il parenchima cerebrale può essere completamente scansionato da processi microgliali ogni diverse ore. La motilità dei processi non è influenzata dalla cottura neuronale, ma è sensibile agli attivatori (ATP e suoi analoghi) e agli inibitori dei purinocettori., Il danno neuronale focale induce un movimento rapido e concertato di molti processi microgliali verso il sito di lesione, e in meno di un’ora quest’ultimo può essere completamente circondato da questi processi. Questa motilità indotta da lesioni è anche governata, almeno in parte, dall’attivazione dei purinocettori; è anche sensibile all’inibizione delle giunzioni gap, che sono presenti negli astrociti, ma non nella microglia; l’inibizione delle giunzioni gap influenza anche la motilità fisiologica dei processi astrogliali., Pertanto, sembra che gli astrociti segnalino alla microglia rilasciando ATP (e possibilmente alcune altre molecole) attraverso emicanali di connexina. Tutto sommato, i processi microgliali agiscono come un sistema di scansione molto sofisticato e veloce. Questo sistema può, in virtù dei recettori che risiedono nel plasmalemma delle cellule microgliali, rilevare immediatamente la lesione e avviare il processo di risposta attiva, che alla fine innesca l’attivazione microgliale in piena regola.,
Attivazione della microglia
Quando un insulto cerebrale viene rilevato dalle cellule microgliali, lanciano un programma specifico che si traduce nella graduale trasformazione della microglia ramificata a riposo in una forma ameboide; questo processo è generalmente indicato come “attivazione microgliale” e procede attraverso diversi passaggi. Durante la prima fase di attivazione microglia microglia riposo ritrarre i loro processi, che diventano meno e molto più spessa, aumentare le dimensioni dei loro corpi cellulari, modificare l’espressione di vari enzimi e recettori, e cominciano a produrre molecole di risposta immunitaria., Alcune cellule microgliali ritornano in modalità proliferativa e i numeri microgliali attorno al sito della lesione iniziano a moltiplicarsi. Le cellule microgliali diventano mobili e usando movimenti simili ad ameboidi si riuniscono intorno ai siti di insulto. Se il danno persiste e le cellule del SNC iniziano a morire, le cellule microgliali subiscono un’ulteriore trasformazione e diventano fagociti. Questo è, naturalmente, un resoconto piuttosto abbozzato dei cambiamenti complessi e altamente coordinati che si verificano nelle cellule microgliali; il processo di attivazione è graduale e molto probabilmente molti sotto-stati esistono sulla strada dal riposo alla microglia fagocitaria., Inoltre, le cellule microgliali attivate possono mostrare proprietà abbastanza eterogenee in diversi tipi di patologie e in diverse parti del cervello.
La natura precisa del segnale iniziale che innesca il processo di attivazione microgliale non è completamente compresa; può essere associata sia al ritiro di alcune molecole (il ‘segnale off’) rilasciato durante la normale attività del SNC, sia alla comparsa di molecole anormali o concentrazioni anormali di molecole altrimenti fisiologicamente presenti (segnale on)., Entrambi i tipi di segnalazione possono fornire alla microglia informazioni rilevanti sullo stato del parenchima cerebrale all’interno del loro dominio territoriale.
I “segnali off” che possono indicare un deterioramento delle reti neurali non sono ancora completamente caratterizzati. Un buon esempio per questo tipo di comunicazione sono i neurotrasmettitori. Le cellule microgliali esprimono una varietà di recettori neurotrasmettitori classici come i recettori per GABA, glutammato, dopamina, noradreanline., Nella maggior parte dei casi, l’attivazione dei recettori contrasta l’attivazione delle cellule microgliali rispetto all’acquisizione di un fenotipo pro-infiammatorio. Si potrebbe ipotizzare che la depressione dell’attività neuronale possa influenzare la microglia vicina, trasformandola in uno stato di “allerta”. In realtà questi “off-signals” consentono alla microglia di percepire il disturbo anche se la natura del fattore dannoso non può essere identificata.
Il’ on-signalling ‘ è veicolato da una vasta gamma di molecole, associate a danni cellulari o a corpi estranei che invadono il cervello., In particolare, i neuroni danneggiati possono rilasciare elevate quantità di ATP, citochine, neuropeptidi, fattori di crescita. Molti di questi fattori possono essere rilevati dalla microglia e dall’attivazione del trigger. Potrebbe essere che diverse molecole possano attivare vari sottoprogrammi di questa routine, regolando quindi la velocità e il grado di attivazione microgliale. Alcune di queste molecole possono portare sia segnali ” off ” che “on”: ad esempio basse concentrazioni di ATP possono essere indicative della normale attività sinaptica in corso, mentre alte concentrazioni segnalano il danno cellulare., Le microglia sono anche in grado di rilevare disturbi nel metabolismo cerebrale: ad esempio, l’accumulo di ammoniaca, che segue gravi fallimenti metabolici (ad esempio durante l’encefalopatia epatica) può attivare le cellule microgliali direttamente o tramite intermedi come NO o ATP.
Migrazione e motilità
La migrazione microgliale è essenziale per molti processi fisiopatologici, tra cui la difesa immunitaria e la guarigione delle ferite., Le cellule microgliali presentano due tipi di attività di movimento: nella forma ramificata (“a riposo”), muovono attivamente i loro processi senza traslocazione del corpo cellulare come già descritto sopra. Nella forma ameboide, le cellule microgliali non solo muovono i loro processi, ma in aggiunta l’intera cellula può migrare attraverso il tessuto cerebrale. La migrazione microgliale si verifica nello sviluppo, quando i monociti invasori si diffondono attraverso il cervello., Un altro tipo di migrazione è innescato da un insulto patologico quando la microglia ramificata subisce l’attivazione, si trasforma nella forma ameboide e migra verso il sito di lesione. Ci sono molte molecole candidate che possono servire come segnali patologici e avviare la migrazione microgliale e agire come molecole chemoattrattanti. Queste molecole includono ATP, cannabinoidi, chemochine, acido lisofosfatidico e bradichinina. Il movimento effettivo delle cellule microgliali comporta la ridistribuzione di sale e acqua e vari canali ionici e trasportatori importanti per questo processo., In particolare, i canali K+, i canali Cl, lo scambiatore Na+/H+, lo scambiatore Cl-/HCO3 e il cotrasporter Na+/HCO3 contribuiscono alla motilità microgliale e alla migrazione.
Fagocitosi
Le cellule microgliali sono i fagociti innati professionali del tessuto del SNC. Questa funzione è importante per il cervello normale, durante lo sviluppo del cervello e nella patologia e nella rigenerazione. Nello sviluppo del SNC la fagocitosi microgliale è strumentale nella rimozione delle cellule apoptotiche e può essere coinvolta nella rimozione delle sinapsi durante lo sviluppo e potenzialmente nella potatura delle sinapsi nel cervello postnatale., La fagocitosi microgliale è intimamente coinvolta in molte malattie neurologiche. In risposta alla lesione, le cellule microgliali si accumulano nel sito danneggiato e rimuovono i detriti cellulari o anche parti di cellule danneggiate. Attraverso la fagocitosi le cellule microgliali possono anche accumulare vari fattori patologici come ad esempio beta-amiloide nella malattia di Alzheimer o frammenti di mielina nelle malattie demielinizzanti. Molteplici fattori, recettori e cascate di segnalazione possono regolare l’attività fagocitaria., In particolare la fagocitosi microgliale è controllata dai purinocettori; i recettori metabotropici P2Y6 stimolano mentre i recettori ionotropici P2X7 inibiscono l’attività fagocitotica. La fagocitosi microgliale è anche controllata dal fattore neurotrofico derivato gliale, dal fattore neurotrofico ciliare, dai recettori TOLL, dal recettore prostanoide ecc.
Presentazione dell’antigene
Le cellule microgliali sono l’antigene dominante che presenta le cellule nel sistema nervoso centrale., In condizioni di riposo l’espressione del complesso molecolare per presentare l’antigene, il complesso di istocompatibilità maggiore II (MHCII) e le molecole co-stimolatorie come CD80, CD86 e CD40 è inferiore al rilevamento. Al momento della lesione le molecole sono altamente sovraregolate e l’espressione di questo complesso è essenziale per interagire con i linfociti T. Questo upregulation è stato descritto in una serie di patologie ed è ben studiato nella sclerosi multipla. Le cellule microgliali fagocitano la mielina, la degradano e presentano peptidi delle proteine della mielina come antigeni., Rilasciando citochine come CCl2 le cellule microgliali sono importanti per il reclutamento di leucociti nel SNC. Le microglia interagiscono con i linfociti T infiltranti e, quindi, mediano la risposta immunitaria nel cervello. Hanno la capacità di stimolare la proliferazione delle cellule T positive TH1-e TH2-CD4.
Adattato da: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Living Nerve Glue, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597