Dalla scoperta della dopamina come neurotrasmettitore alla fine degli anni ‘ 50, la schizofrenia è stata associata a cambiamenti nel sistema dopaminergico. Tuttavia, l’ipotesi della dopamina della schizofrenia non può spiegare tutti i sintomi associati a questo disturbo. Pertanto, la ricerca si è concentrata anche sul ruolo di altri sistemi di neurotrasmettitori, tra cui glutammato, acido g-aminobutirrico, serotonina e acetilcolina (ACh) nella schizofrenia.
Recentemente, la schizofrenia è stata collegata a cambiamenti nel sistema muscarinico ACh.,1,2 Questa recensione si concentra sull’ipotesi muscarinica della schizofrenia e sulle potenziali implicazioni dell’ACh per il trattamento della schizofrenia.
L’acetilcolina come neurotrasmettitore
Per quasi un secolo, ACh è stato riconosciuto come neurotrasmettitore sia nel SNC che nel sistema nervoso periferico (PNS). ACh svolge un ruolo cruciale in una varietà di funzioni del SNC e PNS, tra cui percezione sensoriale, funzione motoria, elaborazione cognitiva, memoria, eccitazione, attenzione, sonno, nocicezione, motivazione, ricompensa, umore, psicosi e neuroplasticità.,
ACh è sintetizzato nei neuroni da acetil-CoA e colina in una reazione catalizzata dall’enzima colina acetiltransferasi (Figura limitata. Si prega di consultare la versione di stampa per il contenuto). Nella fessura sinaptica, ACh si lega ai recettori presinaptici e postsinaptici ed è inattivato attraverso l’idrolisi dall’enzima colinesterasi. La colina viene trasportata nel neurone presinaptico attraverso uno specifico trasportatore di colina e viene riciclata nella sintesi di ACh.
Neuroni colinergici nel cervello
La maggior parte dei neuroni di proiezione colinergici si trovano nel proencefalo basale e nel tronco cerebrale., I neuroni colinergici basali del proencefalo (ad esempio, nucleo basalis di Meynert) innervano la corteccia cerebrale e l’ippocampo. Tronco cerebrale i neuroni colinergici proiettano al mesencefalo e al tronco cerebrale, comprese le cellule dopaminergiche nella substantia nigra e nell’area tegmentale ventrale. Gli interneuroni colinergici si trovano principalmente nello striato e nel nucleo accumbens.
Recettori muscarinici e nicotinici ACh
Il sistema muscarinico e il sistema nicotinico sono 2 famiglie distinte del sistema ACh. I recettori ACh muscarinici e nicotinici differiscono per funzione e struttura., I recettori ACh nicotinici sono recettori del canale ionico ligando-gated. Il legame di ACh al recettore nicotinico porta ad un’attivazione del canale ionico, con conseguente rapido afflusso di ioni sodio. Al contrario, i recettori muscarinici ACh sono recettori accoppiati alla proteina G. L’attivazione dei recettori muscarinici determina una risposta lenta ma potenzialmente più sostenuta. Sebbene i recettori ACh nicotinici svolgano anche un ruolo nella fisiopatologia e nel trattamento della schizofrenia, questa revisione si concentrerà sul ruolo del sistema muscarinico nella schizofrenia.,
Recettori muscarinici ACh
I recettori muscarinici ACh appartengono alla superfamiglia dei recettori accoppiati alla proteina G che attivano o inibiscono i sistemi di trasduzione dei messaggi, avendo così un effetto sui secondi messaggeri intracellulari, come l’adenosina monofosfato ciclico o l’inositolo trifosfato. I recettori ACh muscarinici possono essere trovati su cellule colinergiche e noncholinergiche in posizioni presinaptiche e postsinaptiche. Ci sono 5 recettori muscarinici noti ACh (M1 attraverso M5)., Tutti e 5 i sottotipi del recettore muscarinico ACh sono presenti nel SNC umano, anche se in concentrazioni variabili a livello regionale. M1, M2 e M4 sono i sottotipi predominanti del recettore muscarinico ACh nel SNC. Gli studi sugli animali-in particolare gli studi sugli animali geneticamente modificati – hanno contribuito a chiarire il ruolo fisiologico dei diversi sottotipi dei recettori mus-carinici.3L’ipotesi muscarinica della schizofrenia
L’ipotesi muscarinica della schizofrenia postula che il sistema muscarinico ACh svolge un ruolo cruciale nella patologia e nel trattamento della schizofrenia., I dati provenienti da studi clinici, post mortem, neuroimaging e farmacologia preclinica e clinica supportano questa ipotesi.
Studi post-mortem e neuroimaging Gli studi post-mortem hanno mostrato un numero ridotto di recettori muscarinici ACh M1 e M4 in persone con schizofrenia in diverse aree chiave, tra cui caudato e putamen, ippocampo, corteccia cingolata anteriore e posteriore e corteccia prefrontale. (Per ulteriori informazioni, vedere il lavoro di Raedler e colleghi.1) Cambiamenti simili non sono stati trovati in persone con disturbo bipolare o depressione maggiore.,4 I livelli dei recettori muscarinici ACh M2 e M4 sono rimasti invariati nella schizofrenia. Questi risultati sono supportati da uno studio SPECT (single-photon Emission CT) che ha rilevato una significativa diminuzione in vivo della disponibilità di recettori muscarinici nella corteccia e nei gangli della base in pazienti con schizofrenia rispetto ai controlli sani.5studi farmacologici del sistema muscarinico
Diversi approcci farmacologici (ad esempio, aumento della concentrazione intrasinaptica di ACh; effetti agonistici e antagonistici sui recettori muscarinici) possono essere utilizzati per indirizzare il sistema muscarinico., Alcuni di questi approcci sono stati applicati alla schizofrenia e rappresentano promettenti nuovi obiettivi per il suo trattamento farmacologico.
Inibitori della colinesterasi
Gli inibitori della colinesterasi (donepezil, galantamina e rivastigmina) aumentano la concentrazione intrasinaptica di ACh attraverso l’inibizione dell’enzima acetilcolinesterasi. Questi inibitori sono usati per migliorare la funzione cognitiva nella demenza.
Una serie di studi sulla schizofrenia non è riuscita a mostrare un miglioramento convincente della funzione cognitiva dopo l’aggiunta di inibitori della colinesterasi ai farmaci antipsicotici.,1,6 Più recentemente, uno studio di cotreatment con donepezil in 250 pazienti con schizofrenia non ha mostrato alcun vantaggio per donepezil rispetto al placebo.7
La galantamina differisce dagli altri inibitori della colinesterasi. Oltre ad essere un inibitore della colinesterasi, la galantamina è un modulatore allosterico ai recettori nicotinici. Questo meccanismo combinato di azione può essere più utile nella schizofrenia e i primi studi aggiuntivi sulla galantamina hanno mostrato un miglioramento significativo in alcuni aspetti della funzione cognitiva.,Antagonisti 8muscarinici
Per diversi decenni, anticolinergici come benztropina, biperiden e trihexyphenidyl sono stati utili per la profilassi e il trattamento degli effetti avversi motori indotti da antipsicotici. Allo stesso tempo, gli anticolinergici sono stati trovati per causare la disfunzione conoscitiva in controlli sani come pure in pazienti con schizofrenia.9,10 Gli anticolinergici sono stati associati ad un peggioramento dei sintomi positivi e ad un miglioramento dei sintomi negativi della schizofrenia.,11 Pazienti con schizofrenia riferiscono di attivare gli effetti degli anticolinergici, che occasionalmente si traducono nell’uso improprio di questi farmaci.12 A causa di questi effetti e potenziali effetti avversi (ad esempio, ritenzione urinaria, secchezza delle fauci, stitichezza), l’uso di anticolinergici è stato recentemente visto con un occhio più critico. Poiché la scopolamina, antagonista del recettore muscarinico, è stata recentemente associata a robusti effetti antidepressivi, potrebbe essere necessario rivalutare lo spettro d’azione degli anticolinergici.,13effetti antimuscarinici degli antipsicotici
Diversi antipsicotici hanno proprietà antimuscariniche in vitro e possono causare effetti avversi antimuscarinici (ad esempio, secchezza delle fauci, esitazione urinaria, stitichezza) in vivo. Guardando gli antipsicotici atipici, in vitrostudies mostrano che clozapina e olanzapina hanno una forte affinità di legame per i recettori muscarinici ACh, mentre quetiapina mostra un’affinità di legame moderatamente forte.14,15
SPECT-imaging può essere utilizzato per valutare le proprietà in vivobinding dei farmaci antipsicotici ai recettori muscarinici., Il trattamento con clozapina e olanzapina determina una riduzione significativa della disponibilità dei recettori muscarinici.16,17 In un confronto diretto, la riduzione della disponibilità dei recettori muscarinici si è dimostrata significativamente più forte dopo trattamento con clozapina che con olanzapina.18
Le proprietà anticolinergiche degli antipsicotici atipici possono contribuire al loro ridotto tasso di effetti avversi motori indotti dal trattamento. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che i recettori muscarinici, in particolare i recettori muscarinici M3, svolgono un ruolo importante nella regolazione dello zucchero nel sangue.,Pertanto, il profilo di legame degli antipsicotici ai recettori muscarinici può contribuire al loro rischio di indurre il diabete mellito.20 Agonisti muscarinici
Gli agonisti muscarinici possono essere un nuovo approccio terapeutico benefico nella schizofrenia. La masticazione della noce di betel è una pratica diffusa in alcune culture asiatiche e del Pacifico. Nella schizofrenia, la masticazione della noce di betel è stata associata a un minor numero di sintomi positivi e negativi.21 Questi risultati sono di particolare interesse in questo contesto, in quanto alcuni componenti psicoattivi della noce di betel, in particolare arecolina, sono agonisti muscarinici.,
La xanomelina, un derivato sintetico dell’arecolina, è un agonista del recettore muscarinico ACh M1/M4. Xanomeline è stato inizialmente valutato come agente terapeutico per la malattia di Alzheimer. Ha mostrato efficacia dose-dipendente contro i sintomi psicotici (ad esempio, agitazione, deliri, allucinazioni) nella malattia di Alzheimer.22 In un piccolo studio pilota sulla schizofrenia, la monoterapia con xanomeline ha determinato un miglioramento dei sintomi positivi e della funzione cognitiva.,23 Negli studi sugli animali, xanomeline e altri agenti muscarinici (ad esempio, BuTAC, PTAC) hanno mostrato proprietà antipsicotiche simili senza alcuna affinità con i recettori della dopamina.
Diversi agonisti muscarinici M1 sono stati sviluppati per il potenziale trattamento di pazienti con demenza. Alvameline, milameline, sabcomeline, SDZ 210-086 e xanomeline sono stati tutti sospesi per mancanza di efficacia o a causa dei loro profili di effetti avversi.3 Alcuni di questi agenti mancava vera specificità per il sottotipo del recettore M1, che ha portato a limitazioni nel dosaggio., Ad eccezione di xanomeline, nessun agonista muscarinico M1 è stato valutato nella schizofrenia. Diversi nuovi agonisti muscarinici M1 sono attualmente in fase di sviluppo, che dovrebbero superare le carenze di questi agenti più vecchi.24 Inoltre, gli agonisti muscarinici M4 sono nelle prime fasi di sviluppo per l’uso nella schizofrenia.
La N-desmetilclozapina come primo agonista muscarinico M1 parziale
La clozapina rimane l’antipsicotico di scelta nei pazienti con schizofrenia refrattaria al trattamento. Studi recenti hanno confermato la superiorità della clozapina per questo gruppo di pazienti.,25,26 Il meccanismo della clozapina rimane poco compreso. Clozapine ha forte in vivoeffects su recettori muscarinic.Sebbene sia tradizionalmente associato all’antagonismo muscarinico, alcuni dei suoi effetti avversi (ad esempio, ipersalivazione) migliorano effettivamente durante il trattamento con anticolinergici, suggerendo possibili effetti agonisti muscarinici.
A causa delle sue proprietà farmacologiche uniche, la N-desmetilclozapina (norclozapina; NDMC), il principale metabolita attivo della clozapina, è stata al centro dell’attenzione., Oltre ad essere un agonista parziale ai recettori D2 e D3 della dopamina, NDMC è anche un agonista parziale ai recettori muscarinici M1.27 NDMC (ACP-104) è attualmente sottoposto a uno studio di fase 2 in pazienti con schizofrenia. I risultati di questo studio aiuteranno a valutare ulteriormente l’utilità degli agonisti muscarinici M1 nella schizofrenia.,
Sommario
L’ipotesi muscarinica della schizofrenia postula un’alterazione del sistema colinergico muscarinico come parte della fisiopatologia sottostante di questo disturbo ed è supportata da dati provenienti da neuropatologia, imaging cerebrale, farmacologia preclinica e clinica e studi clinici. L’ipotesi muscarinica dovrebbe essere vista come un’aggiunta alle teorie esistenti sulla schizofrenia e offre un potenziale nuovo approccio per il trattamento farmacologico della schizofrenia.
Tutti gli antipsicotici attualmente disponibili si concentrano sul sistema dopaminergico., Le interazioni tra i sistemi muscarinici e dopaminergici sono complesse e si verificano a diversi livelli nel cervello. Non è ancora chiaro se gli effetti benefici degli agonisti muscarinici nella schizofrenia siano causati principalmente da effetti muscarinici diretti o siano secondari ad un effetto modulatorio sul sistema dopaminergico. Questi 2 meccanismi non si escludono a vicenda e possono combinarsi per un’efficacia aggiuntiva.
Alcuni agenti farmacologici attualmente disponibili influenzano il sistema colinergico muscarinico. Diversi antipsicotici più vecchi e più recenti interagiscono con i recettori muscarinici in vitro e in vivo., Mentre l’antagonismo muscarinico può aiutare a ridurre il rischio di effetti avversi motori emergenti dal trattamento, l’antagonismo muscarinico comporta anche il potenziale di peggioramento della funzione cognitiva. Gli effetti dell’uso aggiuntivo di inibitori della colinesterasi sulla funzione cognitiva nella schizofrenia sono stati modesti nella migliore delle ipotesi.
I sintomi positivi e negativi così come i sintomi cognitivi sono potenziali sintomi bersaglio per gli agonisti muscarinici nella schizofrenia. Diversi agonisti muscarinici sono stati sviluppati principalmente per il trattamento della demenza., Questi agenti sono stati abbandonati a causa di problemi con il dosaggio e la tollerabilità. Nuovi agonisti muscarinici sono in fase di sviluppo con il potenziale per una migliore specificità e tollerabilità. Per il trattamento della schizofrenia, gli agonisti muscarinici M1 sembrano il nuovo approccio più promettente.
I dati sperimentali e i primi dati clinici suggeriscono che gli agonisti muscarinici M1 sono efficaci contro i sintomi psicotici e cognitivi. Tuttavia, ci sono dati clinici limitati. NDMC, il metabolita attivo della clozapina, è un agonista muscarinico M1 parziale., I risultati dei primi studi clinici con NDMC faranno ulteriore luce sugli effetti degli agonisti muscarinici M1 nella schizofrenia.
Il sistema colinergico muscarinico è un promettente nuovo bersaglio per il trattamento farmacologico della schizofrenia. Tuttavia, sono necessari ampi studi con agenti di nuova concezione per determinare l’utilità clinica di questo approccio. Le tabelle 1 e 2 presentano brevi riassunti delle strategie di trattamento muscarinico per la schizofrenia e gli effetti dei farmaci psicotropi sui recettori muscarinici, rispettivamente.,d>