Diagnosi di MSK è in Aumento
Urologi e nefrologi, specializzato nel trattamento di calcoli renali sembrano imbattersi in pazienti con midollare a spugna rene (MSK) molto più spesso di quanto si potesse prevedere, in considerazione del fatto che questa malattia colpisce meno di 0.5-1% della popolazione generale.
Una spiegazione potenziale è l’alta frequenza di calcoli in tali pazienti, quasi il 70%. Le pietre richiamano l’attenzione su se stesse., Anche così, i rinvii per MSK sembrano verificarsi a tassi sempre crescenti, sproporzionati rispetto alla prevalenza della malattia.
Un’altra spiegazione è che possiamo vedere di più a causa dei drammatici miglioramenti negli scanner CT e nelle apparecchiature endoscopiche che usiamo per la rimozione della pietra.
Le scansioni TC di ultima generazione, a fetta sottile, possono isolare piccole pietre di dimensioni fino a un millimetro. Nel frattempo, i moderni endoscopi flessibili non solo visualizzano ogni fessura del sistema di raccolta renale, ma sono in grado di farlo in alta definizione., Di conseguenza possiamo identificare variazioni precedentemente non riconosciute nell’aspetto dei reni formanti calcoli, di particolare interesse qui la nefrocalcinosi sulla TC e il tappo tubulare sull’endoscopia.
Ma le capacità diagnostiche possono progredire più velocemente della nostra capacità di comprendere il significato di ciò che vediamo. Di conseguenza, si possono classificare erroneamente i pazienti come aventi MSK quando la diagnosi corretta è un altro risultato più comune come la nefrocalcinosi o il blocco dei tubuli.,
Ad esempio, un chirurgo urologico che esegue l’ureteroscopia con un moderno strumento digitale ad alta risoluzione nota “centinaia di piccole pietre”, “architettura papillare anormale” o “pietre situate sotto l’urotelio” e procede ad etichettare il paziente con MSK. Oppure, un paziente con sintomi urologici come colica renale, infezioni ricorrenti del tratto urinario o microematuria ha una scansione TC che mostra “nefrocalcinosi” ed è etichettato come MSK.,
In entrambi i casi, la vera probabilità di avere effettivamente MSK è, da un recente studio piccolo, solo 4/15 (25%), ma i medici non sono generalmente consapevoli delle differenze tra MSK, nephrocalcinosis e tubulo collegare, perché queste sono le nuove aree di conoscenza che non sono state moltiplicate ampiamente.
Questo articolo è un modo in cui speriamo di rendere più chiara la diagnosi di MSK, un disturbo unico e complesso dello sviluppo renale, per i medici e i loro pazienti.
Che cos’è MSK?,
La nostra comprensione collettiva per quanto riguarda lo sviluppo e la fisiopatologia di MSK è piuttosto scarsa anche se G. Lenarduzzi lo descrisse per la prima volta nel 1939.
La causa di MSK
I meccanismi esatti che producono MSK sono sconosciuti. Si ritiene che sia il risultato di uno sviluppo renale anormale in utero. Più specificamente, gli scienziati ritengono che il germoglio ureterico – che darà origine agli ureteri-interagisca in modo anomalo con il tessuto del blastema metanefrico nell’embrione che produrrà gran parte della sostanza renale.
Sembra che ci sia una componente genetica della malattia., Prove recenti sono che circa la metà dei pazienti con diagnosi di MSK avrà almeno un parente con un certo grado di afflizione simile. Questo tipo di clustering familiare può suggerire un’espressione genica autosomica dominante o le azioni di più geni che danno quell’impressione. La revisione del link sopra è un eccellente trattamento recente della questione dello sviluppo e della genetica che consigliamo vivamente.
L’anatomia di MSK
MSK, come suggerisce il nome, è caratterizzata da regioni cavitarie simili a spugne all’interno di uno o entrambi i reni (Figura 1).,
Figura 1 – Un rene normale che appare (a sinistra) rispetto al rene MSK (a destra).
Più specificamente, le dilatazioni si verificano nei condotti di raccolta midollari interni (precaliceali). Questi condotti di raccolta sono la regione terminale dei nefroni, le singole unità funzionali del rene.,I condotti di raccolta midollari interni (IMCD) hanno il compito di consegnare l’urina a condotti progressivamente più grandi (dotti di Bellini) che consegnano l’urina finale dalla papilla renale nei calici minori (Figura 2) che si collegano nella pelvi renale e quindi nell’uretere alla vescica.
Un modo di pensare all’IMCD è come un insieme di flussi che si fondono e formano un fiume (condotto di Bellini) che porta a un delta (calice minore) e poi un lago (calice maggiore) e infine un oceano (pelvi renale) (Figura 2).,
Figura 2-Rappresentazione anatomica del rene e del sistema di raccolta
Gli IMCD non sono visualizzati nella Figura 2, ma se si esegue la scansione fino alla Figura 3 appena sotto diversi nefroni umani che sono stati microdissezionati da un rene MSK mostrano cosa c’è veramente di sbagliato in loro.
In MSK, alcuni IMCD sono dilatati marcatamente e hanno outpouchings (cisti): sacche cieche che iniziano dal lume IMCD ma non vanno da nessuna parte – come un corridoio che qualcuno ha murato ad un’estremità. E ‘ alle estremità di questi corridoi si trovano le pietre, free floating e probabilmente guai., Altri IMCD non sono dilatati e non hanno outpouchings cistici.
Figura 3-Microdissezione di nefroni completi da MSK. È presente una dilatazione irregolare dell’IMCD. Sono presenti outpouchings cistici, di varie dimensioni. Le estremità cieche sono ovvie. È in queste cisti che si trovano piccole pietre.
A parte la dilatazione IMCD e cisti, i reni di MSK hanno altre due anomalie che lo segnano come una malattia specifica., Quelle IMCD che non sono dilatate né cistiche hanno un rivestimento epiteliale multistrato, mentre un normale rivestimento IMCD non filtrato è spesso uno strato cellulare. Le cellule interstiziali del papillum renale-le cellule tra i tubuli e i vasi-sono più numerose che nei reni normali e hanno un aspetto immaturo molto simile a quello dei reni fetali.
Perché le pietre si formano in MSK
Altrove su questo sito abbiamo sottolineato che la sovrasaturazione è una forza, una fonte di energia diretta a formare fasi solide come i cristalli di pietra., I ritardanti cinetici nelle urine, che includono il citrato, impediscono la cristallizzazione ma non possono mai impedirla: una soluzione supersatura alla fine collasserà in due fasi, cristalli e una soluzione residua proprio nel punto di solubilità, priva di energia extra libera.
Il flusso stagnante come risultato dell’IMCD MSK dilatato, e in particolare le condizioni statiche nelle cisti cieche riempite di liquido, sono la probabile ragione per cui si formano innumerevoli piccole pietre che finiscono per imballare le “spugne” con masse di cristalli., Come i pazienti MSK producono pietre più grandi, abbastanza grandi da bloccare l’uretere è sconosciuto. Non è vero che i pazienti con MSK presentano sovrasaturazioni urinarie notevolmente elevate o altre anomalie fisiologiche come ipercalciuria e ipocitraturia. Forse le piccole pietre in qualche modo lasciano le loro cisti ed entrano nell’urina dove fungono da centri di nucleazione.
Altre associazioni
Altre associazioni comuni con MSK includono infezione del tratto urinario, ematuria microscopica e grossolana e compromissione della funzionalità renale., Forse il flusso stagnante in IMCD dilatato e in particolare nelle cisti, predispone all’infezione. Ma dal momento che le papille sono anormali in altri modi sembra probabile che queste anomalie intrinseche si devono essere clinicamente importanti, e più lavoro deve essere fatto sul problema.
Fare la diagnosi di MSK
Naturalmente, quando parliamo di ciò che è sbagliato nei reni MSK e di come colpisce le persone, basiamo tutto sul sapere che un dato paziente ha MSK., Se hai un rene da un tale paziente e puoi mostrare l’IMCD dilatato, le cisti, l’epitelio IMCD a tre strati e le cellule interstiziali anormali, la diagnosi è certa. Ma cosa possiamo fare quando abbiamo a che fare con un paziente?
Studi radiologici
Urografia endovenosa
Storicamente, la diagnosi di MSK è stata fatta su urografia endovenosa (IVU). Il contrasto radiografico viene somministrato e i raggi X dei reni, dell’uretere e della vescica vengono prelevati periodicamente poiché il contrasto viene assorbito e successivamente escreto dai reni attraverso il tratto urinario.,
L’immagine di fase ritardata è essenziale per la diagnosi. Questo è quando il materiale di contrasto riempie le masse di IMCD dilatate e cisti che compongono la spugna.
Le masse di IMCD dilatate riempite con materiale di contrasto producono un caratteristico “rossore papillare” che appare come fiamme sui bordi esterni delle papille. Quando è particolarmente grande può imitare un mazzo di fiori periferici al sistema di raccolta.
Figura 4 – Immagine IVU del rene di spugna midollare. La freccia designa il rossore papillare nella massa dello spazio IMCD dilatato.,
Le scansioni CT e altre immagini
Negli ultimi 10-15 anni, le scansioni CT non contrastate hanno sostituito l’IVU come metodo di imaging di scelta per i formatori di pietre. Mentre queste scansioni sono più sensibili nel rilevare piccole pietre, la mancanza di contrasto limita la capacità di diagnosticare con precisione MSK e ha sollevato preoccupazioni per quanto riguarda il potenziale di sotto-diagnosi di questa malattia.,
CT ha la capacità di fare questa diagnosi quando il contrasto è dato e CT urografia viene eseguita; anche se questo non è usato come una scelta di prima linea per la pietra di imaging ed è generalmente riservato per indicazioni specifiche come ematuria e preoccupazione per le lesioni del tratto urinario.
Figura 5-Dimostrazione del rossore papillare (piccole frecce) sull’urografia TC per paziente con rene di spugna midollare.
L’uso di altre modalità di imaging è stato studiato anche se hanno dimostrato non ottimale nelle loro capacità diagnostiche., L’ecografia ha una scarsa sensibilità per rilevare la dilatazione dei dotti di raccolta e la risonanza magnetica ha il potenziale per delineare l’anatomia renale dettagliata, ma non può rilevare calcoli o calcificazioni.
Endoscopia ad alta definizione
Gli endoscopi ad alta definizione all’avanguardia hanno permesso agli investigatori di effettuare osservazioni al momento dell’endoscopia renale correlando l’aspetto delle papille renali e del sistema di raccolta a specifici tipi di malattie e disturbi metabolici associati alla formazione di calcoli., Poiché l’endoscopia viene ora eseguita come un modo comune e spesso preferito per gestire le pietre, questo tipo di imaging dettagliato dei reni sarà sempre più disponibile nel corso della regolare cura del paziente e permetterà ai medici di diagnosticare i tipi esatti di disturbi nei reni dei formatori di pietre.
Il rene di spugna midollare in particolare ha un aspetto completamente unico a differenza di qualsiasi altro tipo di malattia correlata alla pietra, rendendo l’endoscopia una procedura diagnostica particolarmente esigente., Descrizioni anatomiche dettagliate di dodici di questi pazienti ciascuna con evidenza di MSK su biopsia sono state recentemente descritte da Evan et al.
Le malformazioni papillari osservate tramite endoscopia
Nei formatori di pietra le papille appaiono spesso anormali, un concetto che merita un proprio post e che possiamo solo riassumere brevemente qui.
Placca
Il rene
la papilla è la subunità anatomica del rene in cui l’IMCD si fonde insieme nei dotti Bellini terminali che si svuotano nel calice minore., Normalmente, dovrebbe avere l’aspetto di un tumulo o di una montagna con pareti lisce senza molta calcificazione (placca) lungo la sua superficie. Il link è quello di un post dettagliato su plaque dal dr Andrew Evan.
Figura 6-Papilla renale che appare sana con una quantità minima di placca di Randall (punta di freccia).
Tamponamento duttale
Un’altra anomalia comune identificata in molte papille al momento dell’endoscopia sono i condotti tappati., I meccanismi fisiologici di questo processo sono attualmente poco chiari;
tuttavia, crediamo che sia un riflesso di lesioni che inizia una catena di eventi potenzialmente disastrosa per i formatori di pietre.
Figura 7-Papilla anormale in un paziente con grave ostruzione duttale. Depositi minerali gialli (frecce) possono essere visti sporgere da condotti dilatati di Bellini.
Le nostre ipotesi attuali sono che una volta che i cristalli iniziano a formarsi all’interno di un condotto, danneggiano le cellule di rivestimento e il condotto perde la sua capacità di produrre urina acida., Questo a sua volta aumenta il livello di pH locale e porta alla crescita di più depositi minerali di fosfato di calcio che sono favoriti da un pH elevato.
Poco chiaro è ciò che inizia questo processo. Poiché questi condotti contengono fluido che è molto vicino nella composizione all’urina finale, sospettiamo che sia alta sovrasaturazione rispetto al fosfato di calcio. Ciò si verifica in quei pazienti con elevate escrezioni di calcio nelle urine (ipercalciuria) e livelli di pH delle urine più elevati – superiori a 6,2., Tali pazienti spesso formano pietre ad alto contenuto di composizione di fosfato di calcio e il blocco è fortemente associato alla formazione di tali pietre.
I depositi minerari successivamente crescono e crediamo possa anche fungere da nidus per la formazione di calcoli. Le papille corrispondenti possono apparire marcatamente anormali e i dotti dilatati sono facilmente evidenti. I condotti dilatati rimanenti lasciati dopo che il minerale è stato sputato o rimosso chirurgicamente (Figura 8) mostrano la dilatazione senza il tappo minerale.
Figura 8-Evidenza di condotti anormalmente dilatati (punte di freccia) sulla superficie di una papilla.,
MSK
I risultati in MSK sono paragonabili in qualche modo al tamponamento duttale; tuttavia, piuttosto che le papille che hanno uno o più dotti anormalmente dilatati, la totalità del papillum è marcatamente anormale.
Pertanto le papille di tipo MSK e plugging sembrano notevolmente diverse.
Le papille MSK sono eccessivamente rotonde, ingrandite e ondulate (Figura 9).
Figura 9-Un papillum in un paziente con rene di spugna midollare. Le papille sono arrotondate e ingrandite con un aspetto fluttuante. Le punte papillari sono smussate., Nessun altro tipo di malattia papillare è noto per presentare questo aspetto che è quindi patognomonico di MSK. Il pannello a mostra le aperture dilatate del condotto Bellini all’asterisco; le frecce mostrano la placca gialla-tappatura di IMCD completamente separata dalle pietre che riempiono l’IMCD dilatato, le punte delle frecce mostrano tracce di placca bianca. Il pannello b mostra il papillum billowy con una punta smussata circondata da pietre calicee.
Nella maggior parte di questi casi, questi cambiamenti sono osservati diffusamente in ogni rene, sebbene i risultati segmentali della spugna siano presenti in una minoranza di pazienti.,
Le differenze di aspetto sono ben dimostrate nel post del Dr. Evan e nel seguente video. Con duttale collegare l’architettura di massa della papilla è intatto anche se molte spine duttali sono visti. Notare il modo in cui i tappi duttali sono aderenti al lume.
In MSK d’altra parte, l’architettura papillare ha un aspetto unico e fluttuante con condotti massicciamente dilatati e pietre liberamente mobili al loro interno. Il seguente video è da un paziente con MSK., Un condotto di Bellini è massicciamente dilatato e numerose piccole pietre che sono free floating passano fuori di esso durante la visualizzazione come l’apertura viene ingrandita con un laser. Potete vedere le pietre che rimbalzano all’interno del condotto a causa del movimento del fluido di irrigazione.
Chiaramente nessuno dei due papillum è “normale” e si può immaginare la tendenza a diagnosticare erroneamente un paziente che si collega come un paziente MSK a meno che i due modelli non siano chiaramente nella propria mente.
I depositi duttali stessi sono un indizio importante., In tutte le malattie che bloccano ma cistinuria spine minerali duttali sono fissati all’interno dei condotti perché i cristalli aderiscono alle cellule di rivestimento e spesso li distruggono. Mentre le cellule di rivestimento vengono distrutte, i cristalli si fissano alle membrane basali, il guscio di collagene su cui una volta crescevano le cellule di rivestimento. L’infiammazione segue tale lesione con cicatrici e perdita dei segmenti del tubulo. I depositi quindi non galleggiano mai liberi da un condotto dilatato tranne che in cistinuria e in MSK. La cistinuria viene solitamente diagnosticata direttamente dall’analisi della pietra e dallo screening della cistina nelle urine.,
Forse perché le piccole pietre in MSK non si attaccano all’epitelio di IMCD non vi è alcuna prova di lesioni cellulari o infiammazione, in netto contrasto con tutte le malattie che bloccano. Anche in cistinuria lesioni si verifica, non dalle spine distali cistina flottante libero, ma da tappi di fosfato di calcio che si formano nel IMCD.
Le pietre possono causare dolore in MSK nonostante la mancanza di ostruzione ureterale e infiammazione e lesioni cellulari. Forse distensione dei condotti dilatati da masse di piccole pietre potrebbe essere un fattore., Di conseguenza, unroofing laser è stato postulato come una potenziale opzione di trattamento in entrambi gli stati di malattia: quelli con tappo e MSK.
Il video potrebbe non rendere facile per tutti visualizzare le pietre e le cavità di MSK. Il 4 ancora le immagini qui sotto mostrano più o meno la stessa cosa per chiarezza.
Figura 10 (a-d – – Esempio di unroofing laser della cavità spugna piena di pietre fluttuanti liberamente., I condotti MSK bellini massicciamente dilatati sono visti nel Pannello a; le macchie bianche a ore 9 sono piccole pietre in IMCD dilatato o cisti. Il pannello b mostra una fibra laser olmio utilizzata per aprire IMCD o cisti dilatate. Il pannello c mostra masse di piccole pietre libere in IMCD dilatato o cisti che galleggiano mentre la superficie viene incisa con il laser. Nel pannello d, la cavità spugna residuo può essere visto ora privo di pietre.
Nefrocalcinosi e MSK
A rigor di termini, la nefrocalcinosi si riferisce alla presenza di depositi di calcio nel tessuto renale., Naturalmente, questo include il tamponamento duttale e le masse di minuscole micro-pietre all’interno di cavità prodotte da numerosi IMCD dilatati in MSK. Tuttavia, la parola “nefrocalcinosi” è anche usata come diagnosi radiologica che è molto meno specifica.
Limitazioni della radiologia
Quando i radiologi parlano di nefrocalcinosi possono significare un gran numero di calcificazioni all’interno del sistema di raccolta o del tessuto renale, perché non possono differenziare in modo affidabile tra calcificazioni tissutali e calcoli., Quando gli urologi parlano di nefrocalcinosi osservata durante l’endoscopia ad alta risoluzione possono specificare se si riferisce a calcificazioni tissutali, pietre o entrambi e riserveranno il termine per quel componente derivante da calcificazioni tissutali.
MSK è uno dei diversi stati di malattia che è comunemente associato ad una vasta nefrocalcinosi osservata dai radiologi. Altre condizioni comuni sono i calcoli causati da acidosi tubulare renale e iperparatiroidismo primario., Formatori di pietra fosfato di calcio senza alcuna malattia sistemica possono anche produrre combinazioni sufficienti di tamponamento duttale e pietre che nefrocalcinosi viene diagnosticata radiologicamente.
In un recente studio su 67 pazienti che formano calcoli di calcio idiopatici sottoposti a nefrolitotomia percutanea, i tassi di nefrocalcinosi variavano dal 18 al 71% a seconda del tipo di pietra associata.
Figura 11 – Esempio radiografico di paziente con MSK che interessa il rene sinistro. Si osserva un’estesa nefrocalcinosi.,
Poiché le radiografie non possono distinguere in modo affidabile le calcificazioni tissutali dalle pietre adiacenti ai tessuti, la stessa parola “nefrocalcinosi” deve essere ridefinita.
In particolare, la situazione rispetto alla diagnosi di MSK è peggiorata in quanto le tecniche radiologiche hanno cambiamenti. Quando IVU era la prima linea modalità di imaging per le pietre, contrasto migliorato fase urografica imaging ha dato ulteriori indizi per MSK-il rossore papillare illustrato in una sezione precedente.,
Al giorno d’oggi, poiché una singola serie CT non a contrasto è tutto ciò che viene tipicamente eseguito, l’effetto blush papillare non può essere visto, e la diagnosi di MSK deve fare più affidamento sulla presenza e sul modello di nefrocalcinosi stessa, che non è molto specifico per MSK. Ciò significa che la diagnosi di MSK mediante radiologia è diventata inaffidabile.
Il potere dell’endoscopia
Differenziazione della nefrocalcinosi dalle pietre
Durante le procedure endoscopiche, le pietre e le calcificazioni tissutali possono essere identificate e distinte direttamente., Ad esempio, nelle immagini qui sotto, alcune delle calcificazioni sono state identificate come pietre. Altri erano depositi di calcio tissutale come il blocco o la placca estesa.
Ciò ha portato alla nozione che i reni dovrebbero essere etichettati come nefrocalcinosi solo una volta confermati visivamente in endoscopia.
Figura 12 (A-C) – Evidenza di gradi crescenti di nefrocalcinosi confermati visivamente al momento della nefrolitotomia percutanea. In ogni immagine un tubo di nefrostomia (non calcificazione) è raffigurato da una freccia., Il resto delle immagini ha gradi crescenti di calcificazione (bianco brillante) all’interno del rene. Ignorando il tubo di nefrostomia, si può chiaramente apprezzare un grado minimo ma molto presente di luminosità accessoria (calcificazione) nel pannello A, una quantità moderata nel pannello B e una quantità grave nel pannello C.
Diagnosi di MSK
Naturalmente, tutti i problemi della nefrocalcinosi sono aggravati quando si tratta di MSK. Pietre e minerali tissutali sono facilmente scambiati l’uno per l’altro nelle scansioni TC e ‘MSK’ apposto come etichetta ai pazienti che non ce l’hanno., L’endoscopia identificherà facilmente le forme papillari notevolmente anormali e le spugne dilatate, quindi i pazienti MSK vengono diagnosticati correttamente.
Suggerimenti per la diagnosi di MSK
1) La conferma con endoscopia renale flessibile può fare una diagnosi definitiva nei pazienti sospettati di avere MSK e può essere diagnostica e potenzialmente terapeutica in termini di rimozione della pietra.
2) Considerare l’imaging in fase urografica con IVU o CTU per confermare il sospetto di MSK nei casi in cui l’endoscopia renale non è clinicamente indicata.,
3) MSK non deve essere confuso con il tamponamento duttale in quanto si tratta di entità cliniche distinte.
4) La nefrocalcinosi è più comune di quanto precedentemente apprezzato e non indica necessariamente una malattia sistemica o lo specifico disturbo dello sviluppo di MSK.
Un’ultima parola sul trattamento
MSK è una vera malattia e merita più attenzione e sforzi di ricerca per aiutare a chiarire la sua eziologia e ottimizzare le strategie di trattamento., Poiché la diagnosi mediante scansione CT è inaffidabile, la condizione è facilmente sovradiagnosticata, un problema che porta a molti tipi di confusione, clinica e ricerca.
Le diagnosi alternative a MSK, come il grave tamponamento duttale, non sono benigne e richiedono il proprio trattamento per prevenire la progressione. Molto spesso i pazienti con tappo hanno anomalie multiple e gravi della chimica delle urine che possono essere trattate con dieta e farmaci. La corretta classificazione dei pazienti è quindi particolarmente importante in quanto diversi stati di malattia possono richiedere strategie di trattamento uniche.,
Nel caso in cui venga effettuata un’accurata diagnosi MSK, dovrebbe essere evitata la tendenza a rinunciare al trattamento e arrendersi alle sfide intrinseche della malattia. In realtà, questi sono i pazienti in cui le valutazioni metaboliche e i tentativi di prevenzione della pietra sono più critici.
Inoltre, solo perché molti di questi pazienti tendono ad avere un’estesa nefrocalcinosi sull’imaging non significa che non possano formare calcoli sintomatici anche nel sistema di raccolta., In effetti, per tali pazienti la storia clinica è particolarmente importante in quanto la visualizzazione di nuove pietre nell’ambito di una vasta nefrocalcinosi può essere piuttosto impegnativa.
Spesso quando c’è un alto indice di sospetto basato su fattori clinici, l’approccio ottimale è l’ureteroscopia in quanto questo può essere sia diagnostico che terapeutico.
Detto questo, dovrebbero essere stabiliti obiettivi chirurgici realistici. Cancellare tutte le pietre da tali reni è raramente fattibile, anche se aprire quelle tasche più vicine al sistema di raccolta o più grandi sull’imaging CT offre un buon punto di partenza.,
MSK è una malattia complessa e poco conosciuta che può manifestarsi in modo univoco da paziente a paziente. A questo proposito ciò che funziona per una persona potrebbe non essere appropriato per un’altra e le strategie di trattamento dovrebbero quindi essere organizzate su base paziente-paziente.