“Tutto ciò che luccica non è oro” (proverbio)
La sicurezza dei nuovi farmaci non è mai stata così consolidata come le promozioni delle aziende farmaceutiche potrebbero suggerire. Gli operatori sanitari e i consumatori sono diventati più consapevoli di questo con la rimozione di farmaci ampiamente utilizzati come rofecoxib dal mercato. Ora i tiazolidinedioni, meglio conosciuti come “glitazoni”, sono sospettati di causare effetti avversi gravi, precedentemente insospettati., Date queste preoccupazioni, cosa si può dire del ruolo dei tiazolidinedioni nella terapia di terza linea del diabete di tipo 2 scarsamente controllato?
Ci sono diversi motivi per cui gli effetti avversi precedentemente non descritti emergono dopo che un farmaco è commercializzato. Prima che un nuovo farmaco sia registrato per l’uso, deve essere sottoposto a una serie rigorosa di studi clinici, ma il numero totale di pazienti a cui è stato somministrato il farmaco raramente supera i 3000 prima di essere commercializzato., Inevitabilmente qualsiasi effetto negativo, ad esempio tossicità epatica, che si verifica in meno di 1 persona su 1000 potrebbe non essere rilevato fino a quando il farmaco non è stato più ampiamente utilizzato. In secondo luogo, se il farmaco induce un aumento di una malattia comune, come l’infarto miocardico, l’effetto sarà rilevato solo da grandi studi o studi epidemiologici opportunamente progettati. In terzo luogo, la durata delle prime sperimentazioni cliniche raramente supera alcune settimane o mesi e i pazienti inclusi sono spesso atipici della popolazione che assumerà il nuovo farmaco per molti anni., Infine e sempre più spesso, molti nuovi farmaci agiscono sui recettori cellulari che hanno numerose funzioni in aggiunta a quella mirata dalla terapia farmacologica. Alterare una funzione può avere effetti indesiderati su altri.
Tutti questi problemi si applicano ai glitazoni che agiscono stimolando il recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARy). Questi recettori esistono nella maggior parte dei tessuti del corpo, comprese le arterie, e mediano numerose funzioni di base al di là dei loro effetti utili sulla ridistribuzione del grasso e sul controllo glicemico., Troglitazone, il primo glitazone commercializzato, è stato ritirato dal mercato a causa di decessi dovuti a insufficienza epatica. Un farmaco strettamente correlato, muriglitazar, che stimola sia i recettori PPARy che alfa, ha aumentato gli eventi cardiovascolari avversi. È stato ritirato dal suo produttore dopo il rifiuto da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. Pioglitazone e rosiglitazone, i due agonisti PPARy disponibili in Australia, non causano gravi danni al fegato, ma inducono aumento di peso, ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca. Uno studio ha rilevato che in 40 mesi l’incidenza di insufficienza cardiaca era 8.,2% nei pazienti che assumono tiazolidinedioni rispetto al 5,3% in un gruppo di controllo.1I farmaci sono quindi controindicati nei pazienti con insufficienza cardiaca (classe III o IV della New York Heart Association).
Dati recenti suggeriscono che ulteriori associazioni tra glitazoni, eventi cardiovascolari2,3Pioglitazone e rosiglitazone sono state associate ad un aumento delle fratture periferiche nelle donne in postmenopausa, in particolare a omero, mani e piedi. Esiste anche uno studio che suggerisce che rosiglitazone può ridurre la formazione e la densità ossea.,4
Una meta-analisi ha riportato un aumento significativo del rischio di infarto miocardico con rosiglitazone e una tendenza verso un aumento del rischio di morte per cause cardiovascolari. (Rispetto ad altri trattamenti, il rapporto di probabilità con rosiglitazone era 1,43 per infarto miocardico e 1,64 per morte per cause cardiovascolari2) Questi risultati sono stati contestati su basi metodologiche5, ma c’è un dubbio sufficiente per giustificare cautela con la prescrizione del farmaco per una popolazione diabetica vulnerabile già ad alto rischio di avere malattie cardiovascolari.,6dati attuali suggeriscono che pioglitazone potrebbe non aumentare gli eventi cardiovascolari, ma le ragioni di questa differenza non sono note.
Quali sono le implicazioni di questi risultati per la gestione di pazienti con diabete di tipo 2 scarsamente controllato? In primo luogo, tutti i pazienti devono essere valutati per il rischio di osteoporosi e frattura e gestiti in modo appropriato. Sarebbe saggio non iniziare un glitazone in chiunque sia noto per avere una storia di frattura o osteoporosi significativa.,
In Australia, i pazienti presi in considerazione per il trattamento con un glitazone assumeranno già metformina, una sulfonilurea o entrambe e avranno uno scarso controllo glicemico con o senza sintomi. L’obiettivo di un ulteriore abbassamento delle concentrazioni di glucosio nel sangue è quello di ridurre l’incidenza della malattia sia macro che microvascolare. Risultati ancora migliori possono essere raggiunti migliorando ulteriormente il controllo della pressione sanguigna.7questi obiettivi dovrebbero avere un’alta priorità in tutti i pazienti, ma i glitazoni sono il modo migliore per raggiungerli?, È stato dimostrato che rallentano la progressione del diabete di tipo 2 per quattro anni8, ma questa è solo una misura surrogata per risultati a lungo termine.
La terapia alternativa in questi pazienti è l ‘ insulina. Ciò è efficace quanto i glitazoni su misure surrogate come il controllo glicemico ed è stato utilizzato in studi a lungo termine che hanno mostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari. Tutti i pazienti idonei ad iniziare una terapia con glitazone devono pertanto scegliere se assumere insulina. La maggior parte hanno paura di iniezioni e molti medici trovano il pensiero di iniziare la terapia insulinica scoraggiante., Una volta convinto a provare, è la mia esperienza che la maggior parte dei pazienti ammettono che l’insulina è molto più facile da usare di quanto avessero temuto.
Nei pazienti che già assumono uno dei glitazoni la prima azione dovrebbe essere quella di rivedere quanto successo è stato. Poiché il 25-30% dei pazienti non ha migliorato significativamente il controllo glicemico dopo otto settimane, è necessario interrompere il trattamento con glitazone e iniziare l ‘ insulina., I pazienti che hanno avuto un ottimo miglioramento nel controllo glicemico e non hanno una malattia cardiaca palese, potrebbero rimanere sul glitazone, ma essere informati sui problemi e avere una gestione rigorosa per altri fattori di rischio. I pazienti con una risposta intermedia devono avere i pro e i contro discussi, ma devono essere informati della nota efficacia a lungo termine dell’insulina.
Questi problemi in evoluzione con i tiazolidinedioni rafforzano il fatto che il nuovo non è sempre migliore. Non abbiamo tutte le risposte, quindi sarà necessario modificare la prescrizione man mano che saranno disponibili ulteriori informazioni.