Abstract
Desmoplastic small round cell tumor (DSRCT)è un tumore mesenchimale raro e altamente aggressivo che si sviluppa nella cavità addominale di giovani adulti. I pazienti presentano tipicamente i sintomi della sarcomatosi addominale. La diagnosi si basa sull’analisi istologica di biopsie che tipicamente mostrano piccole cellule blu rotonde in nidi separati da un abbondante stroma desmoplastico., DSRCT è associato ad una traslocazione cromosomica unica t (11: 22) (p 13; q 12) che coinvolge i geni EWSR1 e WT1. La prognosi è particolarmente scarsa; la sopravvivenza mediana varia da 17 a 25 mesi, in gran parte a causa della presentazione della maggior parte dei pazienti con malattia metastatica. La gestione del DSRCT rimane impegnativa e gli schemi attuali mancano di un tasso di cura significativo nonostante l’uso di trattamenti aggressivi come la polichemoterapia, la chirurgia debulking e l’intera radiazione addominale., Diversi metodi sono in fase di valutazione per migliorare la sopravvivenza: aggiunta di chemioterapia e terapie mirate al protocollo standard neoadiuvante, completamento della resezione chirurgica con HIPEC, IMRT postoperatorio, trattamento delle metastasi epatiche con embolizzazione epatica con Ittrio microsfera.
1. Introduzione
Il tumore desmoplastico a piccole cellule rotonde (DSRCT) è un tumore mesenchimale raro e altamente aggressivo che è stato descritto per la prima volta come un’identità separata nel 1989 da Gerald e Rosai ; da quel momento, meno di 200 casi sono stati riportati in letteratura.,
La DSRCT si sviluppa principalmente negli adolescenti e nei giovani adulti con una forte predominanza maschile; l’età media alla diagnosi è di circa 22 anni e varia da 6 a 49 anni, il rapporto tra maschio e femmina è 4 : 1 . Il tumore si sviluppa tipicamente nella cavità addominale, invadendo l’omento con più impianti peritoneali che coinvolgono il diaframma, l’um splenico, il mesentere dell’intestino tenue e crasso e il peritoneo pelvico. Il coinvolgimento degli organi è incostante e secondario, con fegato e polmone come due siti comuni per la malattia metastatica oltre il peritoneo., Il coinvolgimento di organi extraperitoneali, come i testicoli, le ovaie e la pleura è stato descritto in letteratura. Le metastasi a distanza possono verificarsi in seguito .
Come per altri tumori intraaddominali, i pazienti possono essere asintomatici per lunghi periodi di tempo e la diagnosi viene fatta quando il carico tumorale è grande. Clinicamente, i pazienti presentano sintomi di sarcomatosi addominale come ascite, dolore addominale e / o distensione, stitichezza o ostruzione intestinale, vomito e perdita di peso.,
L’imaging addominale mediante ultrasuoni, tomografia computerizzata o risonanza magnetica rivela più masse peritoneali (da noduli di dimensioni millimetriche a fogli confluenti e da decine a centinaia di noduli fino a 20 cm o superiore). Per la stadiazione completa, viene tipicamente utilizzata la ricerca di metastasi viscerali (epatiche e/o polmonari) con scansione TC.
2. Diagnosi e stadiazione
La diagnosi si basa sull’analisi istologica di biopsie che tipicamente mostrano piccole cellule blu rotonde in nidi separati da un abbondante stroma desmoplastico., Mediante microscopia ottica, le cellule tumorali mostrano reattività immunoistochimica per marcatori epiteliali (cheratina, antigene di membrana epiteliale), neurali (enolasi neurone-specifica) e muscolari (desmin). DSRCT è associato ad una traslocazione cromosomica unica t (11: 22) (p 13; q 12) che coinvolge i geni EWSR1 e WT1 . I risultati di traslocazione in una fusione dei 2 geni con espressione di una proteina chimerica oncogenic EWSR1-WT1 che funge da regolatore trascrizionale che altera l’espressione genica ed infine permette la crescita del tumore.,
DSRCT è un membro della grande famiglia di piccoli tumori a cellule rotonde dell’infanzia, insieme a PNET (sarcoma di Ewing), rabdomiosarcoma alveolare ed embrionale, sarcoma sinoviale scarsamente differenziato e tumori rabdoidi.
La stadiazione della malattia e le classificazioni degli stadi sono essenziali per la gestione del paziente e consentono il confronto di diverse strategie terapeutiche. Tuttavia, attualmente non esiste un sistema di stadiazione convalidato per la DSRCT e l’utilizzo della stadiazione UICC per il sarcoma porterebbe alla classificazione di quasi tutti i pazienti come affetti da malattia allo stadio IV., Nonostante il trattamento multimodale aggressivo, la sopravvivenza mediana varia da 17 a 25 mesi, con meno del 20% dei pazienti che raggiungono la sopravvivenza a 5 anni.
Sono stati proposti diversi sistemi di stadiazione per classificare la carcinomatosi peritoneale. Tale classificazione è essenziale per classificare i pazienti e per proporre e confrontare diverse strategie terapeutiche. Il sistema di stadiazione attualmente utilizzato è l’indice del cancro peritoneale (PCI), che descrive 4 fasi . Figura 1 presenta il PCI.,
Recentemente, gli investigatori del MD Anderson Cancer Center hanno suggerito un nuovo sistema di stadiazione basato sul PCI e sulla presenza di metastasi epatiche e metastasi extra-addominali . La tabella 1 presenta questo sistema di staging.,r>
Although promising this staging system needs to be validated in larger cohorts and in other institutions.,
3. Biologia molecolare
La traslocazione unica trovata in DSRCT coinvolge i geni EWSR1 e WT1. EWSR1 codifica la proteina di EWS che è un membro della famiglia di FET delle proteine RNA-leganti, mentre WT1 codifica un fattore di trascrizione del zinco-dito. Il t(11; 22) trovato in DSRCT porta alla fusione dei 5-9 primi esoni di EWSR1 e gli ultimi 3 esoni di WT1 . Il prodotto di fusione è una proteina di 59 kDa che contiene la parte N-terminale di EWS, che ha forti proprietà transactivational e gli ultimi tre domini del zinco-dito di WT1, che funge da dominio E-legante., La proteina chimerica EWSR1-WT1 agisce quindi come un fattore di trascrizione oncogenico come evidenziato dalla sua capacità di trasformare le cellule NIH3T3 . Diversi obiettivi trascrizionali della chimera EWSR1-WT1 sono stati identificati come il fattore di crescita derivato dalle piastrine A (PDGFA), il recettore IL2 β, il fattore di leucemia mieloide 1 (MLF1) o il recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1-R); tuttavia, il loro preciso contributo alla trasformazione e il loro potenziale come bersaglio terapeutico rimangono poco conosciuti.
4., Gestione dei pazienti con DSRCT
La gestione terapeutica della DSRCT rimane difficile con bassa efficacia nonostante la combinazione di trattamenti aggressivi come la polichemioterapia, la chirurgia debulking e l’intera radiazione addominale.
Il debulking chirurgico aggressivo è il pilastro della strategia terapeutica. La chirurgia di debulking è definita come rimozione definitiva di almeno il 90% del carico tumorale. Due studi retrospettivi su fattori prognostici in 32 e 66 pazienti con DSRCT rispettivamente, hanno identificato la resezione tumorale grossolana come un predittore altamente significativo di sopravvivenza globale prolungata ., Lal et al. ha riportato una sopravvivenza a 3 anni del 58% nei pazienti trattati con debulking rispetto a nessun sopravvissuto oltre i 3 anni nella coorte di non resezione ().
DSRCT è noto per essere almeno un po ‘ chemiosensitive e radiosensitive tumore. La serie principale che valuta l’efficacia della chemioterapia è stata riportata nel 1996 da Kushner et al. . Dodici pazienti sono stati trattati con il protocollo P6: 7 cicli di chemioterapia con ciclofosfamide (4200 mg/m2), doxorubicina (75 mg/m2) e vincristina (HD-CAV) alternati a ifosfamide (da 9 a 12 mg/m2) ed etoposide (da 500 a 1000 mg/m2)., Tutti i tumori hanno risposto alla HD-CAV, ma non c’è stata una risposta completa patologica. Due pazienti sono morti dopo la chemioterapia (1 sindrome di Budd-Chiari e 1 complicanza infettiva). In seguito alla risposta a questo regime di induzione, è stata tentata la resezione tumorale; radioterapia locale e regime mieloablativo comprendente tiotepa (900 mg/m2) più carboplatino (1500 mg/m2) con salvataggio di cellule staminali sono stati somministrati rispettivamente a 5 e 4 pazienti. Il tempo mediano di sopravvivenza è stato di 19 mesi per tutti i pazienti e di 22 mesi per i 7 che hanno raggiunto una risposta completa alla chemioterapia., Uno studio in corso sull’NCI valuta l’aggiunta di irinotecan, temozolomide e bevacizumab al protocollo P6. Inoltre, non è chiaro se tali alte dosi di chemioterapia siano più utili delle dosi standard di chemioterapia impiegate nel sarcoma di Ewing e nei tumori a piccole cellule rotonde simili. Data la scarsa sopravvivenza nonostante queste alte dosi di chemioterapia, nella popolazione adulta impieghiamo generalmente dosi inferiori a quelle descritte nel documento di Kushner.,
Quando tali strategie aggressive non sono possibili, in letteratura sono stati riportati diversi casi che descrivono una modesta attività con regime a base di antraciclina, trabectedina o temsirolimus .
La tabella 2 presenta l’efficacia dei trattamenti in ambito di recidiva.
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Several authors have advocated the use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) following optimal debulking in patients with DSRCT., La maggior parte dei pazienti con DSRCT presente con decine a centinaia di noduli sul peritoneo e l’escissione chirurgica garantendo nessun residuo microscopico è quasi impossibile da raggiungere. L’efficacia di HIPEC è già stata stabilita nella carcinomatosi peritoneale secondaria al carcinoma ovarico, prolungando la sopravvivenza al costo di un aumento della tossicità. Nel DSRCT, HIPEC è stato somministrato sotto forma di cisplatino riscaldato alla dose di 100-150 mg / m2. Dopo alcuni casi, Hayes-Jordan et al. pubblicata nel 2010 l’unica serie di DSRCT trattati con HIPEC . La revisione retrospettiva è stata eseguita per 24 pazienti con DSRCT., Tre sottogruppi sono stati definiti in base al loro trattamento e confrontati: 9 pazienti non hanno ricevuto alcun intervento chirurgico e sono stati trattati con chemio e/o radioterapia (gruppo 1), 7 pazienti hanno ricevuto un intervento di debulking (gruppo 2) e 8 pazienti hanno ricevuto un intervento di chirurgia citoriduttiva e HIPEC (gruppo 3). Tutti i pazienti hanno ricevuto chemioterapia neo-adiuvante e alcuni di loro radioterapia addominale, trapianto di cellule staminali e/o immunoterapia. La chemioterapia postoperatoria con 12 cicli di temozolomide e irinotecan è stata somministrata nella relazione Aguilera ., La sopravvivenza a 3 anni nei pazienti sottoposti a chirurgia citoriduttiva con HIPEC è stata del 71%, non statisticamente diversa rispetto al 62% di sopravvivenza a 3 anni dei pazienti trattati con la sola chirurgia. Gli autori spiegano la mancanza di significatività statistica con la dimensione limitata del campione. Al contrario, la chirurgia con o senza HIPEC migliora chiaramente la sopravvivenza rispetto ai pazienti trattati con la sola terapia medica (26% di sopravvivenza a 3 anni)., Due messaggi più importanti sono portati dall’articolo: in primo luogo, HIPEC sembra tecnicamente più sicuro nei bambini (piuttosto che negli adulti); in secondo luogo, la presenza di metastasi epatiche non è un fattore prognostico peggiorativo indipendente, ma la malattia al di fuori dell’addome lo è. È in corso uno studio prospettico di fase II, per definire meglio il beneficio dell’HIPEC aggiunto alla chirurgia citoriduttiva nella DSRCT. Nel complesso, i dati a supporto dell’uso di HIPEC in pazienti con DSRCT sono limitati e questa tecnica non è raccomandata per la gestione di pazienti con DSRCT al di fuori degli studi clinici.,
La radioterapia abdominopelvica intera (WAP) è stata anche proposta come aggiunta alla chirurgia (completa) con l’obiettivo di migliorare il controllo locale. Questo si basa su un rapporto da parte degli investigatori presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center indagare WAP in pazienti con DSRCT. In questo studio, i pazienti hanno ricevuto chemioterapia di induzione con il regime P6 per 7 cicli., Dopo la chemioterapia e il massimo debulking chirurgico, 21 pazienti hanno ricevuto radioterapia a fascio esterno a tutto l’addome e il bacino ad una dose di 30 Gy più un aumento di radiazioni ai siti tumorali rimanenti per i pazienti con malattia residua lorda. La WAP è stata associata ad una significativa tossicità gastrointestinale ed ematologica (che ha richiesto trasfusioni di globuli rossi e supporto per GCSF in alcuni pazienti). La tossicità a lungo termine è consistita in ostruzione dell’intestino tenue (7/21 pazienti) e stenosi ureterale (2/21 pazienti)., Inoltre, la maggior parte dei pazienti recidiva (16 di 21, 76%) e alla fine è morto della loro malattia, mentre un paziente è morto di leucemia acuta, mentre in risposta completa. Tutte le 16 ricadute sono state osservate nel campo delle radiazioni. Nel complesso solo 2 pazienti (10%) erano vivi e liberi da malattia all’ultimo follow-up, dati che non appaiono diversi da altri casi serie in letteratura.
Più recentemente, Pinnix et al. riportato una serie di 8 pazienti trattati con radioterapia modulata ad intensità addominopelvica intera (IMRT) dopo chemioterapia neoadiuvante e chirurgia debulking (e HIPEC per 7 pazienti) ., Concludono che l’IMRT postoperatorio è fattibile e ben tollerato dopo un intervento chirurgico aggressivo senza sintomi digestivi di grado 4, trasfusioni di globuli rossi in soli 2 pazienti e citopenia di grado 4 in solo 1 paziente. Non è stata osservata alcuna altra citopenia. Tra questi 8 pazienti, solo 1 non ha avuto una ricaduta dopo 20 mesi di follow-up. Sulla base di questi rapporti, la radioterapia WAP (WAP-RT) sembra fattibile nei pazienti con DSRCT, ma è associata a tossicità significativa e efficacia limitata. Ancora una volta, senza alcun segnale di sopravvivenza negli studi fino ad oggi, è difficile raccomandare questa modalità al di fuori di uno studio clinico.,
Recentemente, Subbiah et al. riportato il caso di un giovane paziente con metastasi epatiche di DSRCT resistente alla chemioterapia trattato con successo con microsfere di ittrio somministrate da embolizzazione dell’arteria epatica con evidente risposta metabolica su PET-CT . Dato il ritrovamento della malattia peritoneale nella maggior parte dei pazienti, sembra che la terapia mediante infusione dell’arteria epatica avrà un posto molto limitato nel trattamento del DSRCT.
5., Conclusione
Nonostante la sua rarità, diverse nuove procedure sono state testate in DSRCT in questo tumore particolarmente grave che colpisce i bambini, senza evidenza di utilità clinica. La combinazione della polichemioterapia a base di Ewing-sarcoma e della chirurgia debulking rappresentano lo standard di cura all’inizio del 2012. Non sorprende che i pazienti con debulking chirurgico di successo e malattia reattiva alla chemioterapia sembrano avere il miglior risultato rispetto ai gruppi di pazienti che non raggiungono entrambi i risultati favorevoli., L’impatto di nuove tecniche come HIPEC o IMRT deve essere chiaramente definito, idealmente nel contesto di studi clinici randomizzati prospettici poiché i dati retrospettivi fino ad oggi non danno alcun senso di un segnale positivo di sopravvivenza. Il sequenziamento dell’intero genoma di DSRCT è in corso per identificare mutazioni, polimorfismi a singolo nucleotide o cambiamenti del numero di copie associati a questi tumori per esplorare la patogenesi e aprire possibilità terapeutiche mediche.