Susan Lindquist è una ricercatrice presso l’Howard Hughes Medical Institute, situato nel dipartimento di genetica molecolare e biologia cellulare presso l’Università di Chicago. Lei risponde:
“‘Prione’ è un termine usato per la prima volta per descrivere il misterioso agente infettivo responsabile di diverse malattie neurodegenerative presenti nei mammiferi, tra cui la malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) negli esseri umani., La parola stessa deriva da “particella infettiva proteinacea”; si riferisce all’ipotesi inizialmente eretica che l’agente infettivo che causa quelle malattie sia costituito solo da proteine, senza genoma di acido nucleico. (Tutti i patogeni precedentemente noti, come batteri e virus, contengono acidi nucleici, che consentono loro di riprodursi.) L’ipotesi del prione ha spiegato perché il misterioso agente infettivo è resistente alle radiazioni ultraviolette, che scompone gli acidi nucleici, ma è suscettibile alle sostanze che interrompono le proteine.,
” Un importante passo avanti si è verificato quando i ricercatori hanno scoperto che l’agente infettivo consiste principalmente di una proteina presente nelle membrane delle cellule normali, ma in questo caso la proteina ha una forma alterata, o conformazione. Alcuni scienziati hanno ipotizzato che la proteina distorta potrebbe legarsi ad altre proteine dello stesso tipo e indurli a cambiare anche la loro conformazione, producendo una reazione a catena che propaga la malattia e genera nuovo materiale infettivo., Da allora, il gene per questa proteina è stato clonato con successo e gli studi che utilizzano topi transgenici hanno rafforzato l’ipotesi del prione. Le prove a sostegno dell’ipotesi sono ora molto forti, anche se non incontrovertibili.
“La ricerca sulle malattie da prioni ha recentemente accelerato per diversi motivi. In primo luogo, la crescente evidenza sperimentale ha generato grande interesse per quello che sembra essere un tipo totalmente nuovo di meccanismo di malattia., In secondo luogo, la dimostrazione che i prioni sono responsabili della malattia della “mucca pazza” (encefalopatia spongiforme bovina), che ha infettato un gran numero di bovini in Gran Bretagna e ha spaventato il pubblico, ha dato nuova urgenza alla ricerca di una cura especially soprattutto dopo la scoperta che le mucche infette potrebbero essere responsabili di diversi nuovi casi di CJD negli esseri umani. Infine, io e i miei colleghi abbiamo recentemente stabilito che un fenomeno molto simile all’infezione da prioni esiste nel lievito.,
“Nel caso del lievito, il fenomeno comporta il passaggio di un particolare tratto genetico dalle cellule madri alle cellule figlie, piuttosto che la trasmissione di un agente infettivo da un individuo all’altro. Questi tratti genetici erano noti da molti anni, ma i loro sconcertanti modelli di eredità (ad esempio, possono essere passati attraverso il citoplasma di una cellula, piuttosto che il nucleo in cui risiede il DNA) avevano eluso la spiegazione. Ora sappiamo che il tratto genetico è trasmesso da proteine che sono codificate nel nucleo ma che possono cambiare la loro conformazione nel citoplasma., Una volta che questo cambiamento si è verificato, le proteine riconfigurate inducono altre proteine appena fatte dello stesso tipo a cambiare la loro conformazione, anche. La ricerca genetica molecolare sul lievito dovrebbe accelerare la risoluzione di questioni fondamentali sul funzionamento delle reazioni a catena di ripiegamento delle proteine. E più importante, suggerisce che il meccanismo dei prioni è onnipresente tra gli esseri viventi e potrebbe essere responsabile di molti fenomeni diversi dalle malattie neurodegenerative come la CJD.,”
Mark Rogers nel dipartimento di zoologia e il Centro per le Biotecnologie presso l’University College di Dublino, aggiunge ulteriori informazioni:
“Il termine ‘prioni’ è stato coniato da Stanley Prusiner dell’Università di California, Scuola di Medicina di San Francisco nel 1982 per distinguere l’agente infettivo che provoca la scrapie negli ovini, la malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) negli esseri umani e l’encefalopatia spongiforme bovina (BSE) nei bovini da altri, più tipico di agenti infettivi., L’ipotesi del prione postula che queste malattie non sono causate da un virus o batterio convenzionale ma da una proteina che ha adottato una forma anormale.
“Il processo con cui si verifica questo cambiamento non è chiaro e c’è un grande lavoro in corso per stabilire la struttura della proteina prionica sia nelle sue forme normali che aberranti. Recentemente gli scienziati hanno sviluppato un modello molecolare di entrambe le varianti e hanno pubblicato articoli che descrivono la struttura delle proteine prioniche (prodotte dai batteri di E. coli che sono stati alterati attraverso tecniche di DNA ricombinante)., Ulteriori lavori utilizzando la risonanza magnetica e la cristallografia a raggi X dovrebbero aiutarci a capire gli elementi strutturali chiave che consentono al prione di cooptare la forma cellulare normale nella variante che produce la malattia. È probabile che altri componenti cellulari assistano in questo processo, quindi lavorare sulla comprensione della biologia cellulare di entrambe le forme della proteina è anche vitale.,”
Shaun Heaphy del dipartimento di microbiologia e immunologia dell’Università di Leicester fornisce questa panoramica:
” Un certo numero di malattie neurodegenerative fatali nell’uomo-come la malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD), kuru e Gerstmann-Str¿ussler-Scheinker (GSS) – si pensa che siano causate da un agente infettivo noto come prione. I prioni causano anche malattie in un’ampia varietà di altri animali, tra cui la scrapie negli ovini e l’encefalopatia spongiforme bovina (BSE) nelle mucche. Collettivamente queste malattie sono conosciute come encefalopatie spongiformi trasmissibili.,
“La causa della CJD era sconosciuta per molti anni; si è verificata apparentemente casualmente, con un’incidenza molto bassa. Nel 1950 una malattia trasmissibile epidemica chiamato kuru, simile a CJD, è stato identificato nella tribù Fore di Papua Nuova Guinea. La trasmissione della malattia si è verificata durante un processo funebre rituale in cui il cervello di un membro della tribù morta è stato rimosso dal cranio, cotto e mangiato., L’analisi scientifica del cervello di persone che erano morte per CJD o kuru ha mostrato che il loro tessuto cerebrale aveva un aspetto spongiforme, cioè c’erano buchi dove le cellule dovevano essere, indicando un’encefalopatia o una riduzione del numero di cellule cerebrali.
D. Carleton Gajdusek, lavorando presso il National Institutes of Health degli Stati Uniti, ha dimostrato che estratti di cervello preparati da persone che erano morte di CJD o kuru potrebbero causare una malattia simile quando inoculati nel cervello degli scimpanzé. Questi esperimenti hanno ovviamente suggerito la presenza di un agente infettivo., Tale inferenza è stata confermata dalla trasmissione involontaria di CJD a pazienti sottoposti a vari trattamenti medici, come i trapianti corneali e la terapia con l’ormone umano della crescita.
“Confusamente, i ricercatori hanno anche riconosciuto che alcune malattie da prioni, come il GSS, sono state ereditate. Il modello di eredità è stato riconosciuto come autosomica e dominante, il che significa che se un genitore ha sviluppato GSS, c’era una probabilità del 50% che un bambino di entrambi i sessi sviluppasse anche la malattia., Qualsiasi spiegazione per la causa di una malattia da prioni deve quindi tenere conto di varianti casuali, ereditate e trasmesse della malattia.
“Sebbene non ci sia ancora una spiegazione universalmente accettata di questo puzzle, si stanno facendo progressi. Ora sappiamo che una normale proteina cellulare, chiamata PrP (per proteinaceous infectious particle) e che si trova in tutti noi, è coinvolta centralmente nella diffusione delle malattie da prioni. Questa proteina è costituita da circa 250 aminoacidi.
” Alcuni ricercatori ritengono che i prioni si formino quando il PrP si associa ad un acido nucleico patogeno estraneo., Questa è chiamata ipotesi virino. (I virus sono costituiti da proteine e acidi nucleici specificati dal genoma del virus. Un virino consisterebbe anche di proteine e acidi nucleici, ma la componente proteica è specificata dal genoma ospite, non dal genoma patogeno). A sostegno dell’ipotesi virino è l’esistenza di diversi ceppi di prioni che causano diversi modelli di malattia e razza vera; l’esistenza di ceppi in agenti patogeni è di solito il risultato di cambiamenti nella sequenza di acido nucleico dell’agente infettivo., Gli scienziati non hanno trovato alcun acido nucleico associato a un prione, tuttavia, nonostante gli sforzi intensivi in molti laboratori. Inoltre, i prioni sembrano rimanere infettivi anche dopo essere stati esposti a trattamenti che distruggono gli acidi nucleici.
“Questa evidenza ha portato alla teoria dei prioni ormai ampiamente accettata, che afferma che la proteina cellulare PrP è l’unico agente causale delle malattie da prioni; non c’è acido nucleico coinvolto. La teoria sostiene che PrP è normalmente in una forma stabile (pN) che non causa la malattia., La proteina può essere capovolta, tuttavia, in una forma anormale (pD) che causa la malattia. pD è contagioso perché può associarsi a pN e convertirlo in pD, in un processo esponenziale-ogni pD può convertire più pN in pD.
“I prioni possono essere trasmessi, possibilmente mangiando e certamente inoculando direttamente nel cervello o nella pelle e nel tessuto muscolare. L’amplificazione esponenziale del prione (convertendo pN in pD nel corpo) provocherebbe quindi la malattia., Casi occasionali e sporadici di malattie da prioni sorgono in età media o avanzata, presumibilmente perché c’è una possibilità molto piccola ma reale che pN possa spontaneamente capovolgersi in pD; la probabilità cumulativa di tale capovolgimento cresce nel corso degli anni. I casi ereditati di CJD e di GSS possono derivare dalle mutazioni nel gene di PrP, che dà luogo ai cambiamenti nella sequenza aminoacidica della proteina di PrP. Questo cambiamento aumenterebbe la probabilità che pN si trasformi in pD, in modo che la malattia si verifichi quasi certamente.,
“L’analisi fisica della struttura del PrP fornisce alcune prove dirette dell’esistenza di due forme diverse (normali e aberranti). Recentemente la struttura della parte centrale della proteina PrP è stata determinata dall’analisi delle immagini a risonanza magnetica. Le mutazioni che causano la malattia da prioni sono raggruppate all’interno o adiacenti agli elementi strutturali chiave della proteina, quindi è facile immaginare che le mutazioni destabilizzino la struttura di pN e la inducano a riconfigurarsi in pD.
“La teoria dei prioni non è stata dimostrata corretta, ma molte prove ora la supportano., Non sappiamo ancora perché la struttura pD di un prione si tradurrebbe in neurodegenerazione, ma sappiamo che la proteina prionica si accumula nel tessuto cerebrale. Una parte della proteina prionica può causare apoptosi, o morte cellulare programmata; forse questo meccanismo spiega il modello della malattia.
“I prioni hanno a lungo incuriosito gli scienziati a causa delle loro proprietà insolite. Recentemente il grande pubblico si è interessato anche a queste malattie a causa dell’epidemia di ESB, più drammaticamente nota come malattia della mucca pazza., Centinaia di migliaia di animali infetti sono stati mangiati dagli europei e in particolare dagli inglesi negli ultimi 10 anni. Le ultime ricerche suggeriscono che la carne infetta può rappresentare una minaccia per la salute umana, ma il significato di tale minaccia potrebbe non diventare evidente per anni. Sebbene sia generalmente considerata un problema britannico, la BSE è quasi certamente una malattia naturale dei bovini, quindi si riscontra senza dubbio anche in altri paesi. L’incidenza normale della BSE è tuttavia estremamente ridotta. Il Dipartimento dell’Agricoltura degli Stati Uniti sostiene che la BSE non è stata identificata in nessun bestiame degli Stati Uniti.,