Carenza congenita di fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K Tipo 1: Una rara malattia emorragica

Abstract

La carenza combinata di fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K è di solito un problema clinico acquisito, spesso derivante da malattie epatiche, malassorbimento o sovradosaggio di warfarin. Tuttavia, una forma ereditaria della malattia è molto rara., Qui riportiamo una bambina di 4 mesi che ha presentato una storia di 2 settimane di contusioni multiple e una storia di 1 giorno di gonfiore della coscia destra dopo aver ricevuto il suo vaccino al 4 ° mese. Le indagini di laboratorio hanno mostrato anemia (Hb 6.0 g/dL) con PT e APTT estremamente prolungati. Il test del fattore ha rivelato una carenza di fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K II, VII, IX, X, così come la proteina C e la proteina S. Il sequenziamento dell’intero esoma ha rilevato una nuova mutazione omozigote (c.44-5T>A p.(?,)) nel gene γ-glutamil carbossilasi (GGCX) responsabile della carenza di fattori di coagulazione autosomici recessivi combinati vitamina K-dipendenti di tipo 1.

© 2020 The Author (s) Published by S. Karger AG, Basel

Introduzione

La carenza ereditaria combinata di fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K (VKCFD) è una rara malattia emorragica congenita con conseguente diminuzione variabile dei livelli dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X, nonché degli anticoagulanti naturali proteina C, proteina S e proteina Z ., La manifestazione sanguinante varia da lieve a grave con insorgenza nel periodo neonatale nei casi più gravi . Lividi facili è una presentazione comune; tuttavia, i sintomi di sanguinamento potrebbero essere pericolosi per la vita. Può verificarsi spontaneamente, con traumi minori o in ambiente chirurgico. È stato riportato sanguinamento dal cordone ombelicale, mentre l’emartro è raramente descritto . Il sanguinamento mucocutaneo, come il sanguinamento gastrointestinale, può anche comparire dopo la terapia antibiotica, a causa della ridotta produzione di vitamina K da parte dei batteri intestinali., VKCFD a volte può causare emorragia intracranica fatale nelle prime settimane di vita, che è simile alla malattia emorragica dei neonati che deriva dalla carenza di vitamina K acquisita .

È spesso presente una serie di sintomi non omeostatici, tra cui anomalie dello sviluppo e scheletriche simili a quelle osservate nell’embriopatia di warfarin . Include punteggiatura delle epifisi ossee lunghe, mancanza di falangi distali delle dita e ipoplasia nasale ., Sono stati riportati casi di osteoporosi senza i classici marcatori sierici circolanti di riarrangiamento osseo e disturbi simili a pseudoxantoma elastico .

VKCFD è un disturbo autosomico recessivo causato da mutazioni nei geni della γ-glutamil carbossilasi o della vitamina K2,complesso 3-epossido reduttasi . Queste due proteine sono necessarie per γ-carbossilazione, una modifica post-sintetica che consente alle proteine della coagulazione di visualizzare la loro corretta funzione . Le anomalie dello sviluppo e dello scheletro osservate in VKCFD sono il risultato di γ-carbossilazione difettosa di un certo numero di proteine non emostatiche ., È importante differenziare questa condizione da altre condizioni, sia congenite o acquisite che l’analisi del genotipo è necessaria per confermare la diagnosi. La somministrazione di vitamina K è il pilastro della terapia in VKCFD; tuttavia, durante l’intervento chirurgico o gravi episodi di sanguinamento, sarà necessaria una supplementazione di plasma fresco congelato (FFP). Inoltre, i concentrati del complesso di protrombina e la terapia combinata con FVII attivato ricombinante e l’integrazione di vitamina K possono costituire opzioni di trattamento alternative ., Con la diagnosi precoce e l’inizio precoce della terapia, VKCFD ha una buona prognosi con un impatto minimo sulla qualità della vita dei pazienti affetti. Tuttavia, le conseguenze invalidanti permanenti potrebbero verificarsi in pazienti gravemente colpiti che sono stati diagnosticati dopo eventi critici come l’emorragia intracranica .,

Case Report

Una ragazza siriana di 4 mesi precedentemente sana è stata indirizzata al nostro ospedale dal primary health center con una storia di 2 settimane di lividi facili sulla parete addominale e sugli arti superiori e una storia di 1 giorno di gonfiore della coscia destra dopo aver ricevuto il vaccino al 4 ° mese. È nata a 41 settimane di gestazione con parto vaginale normale; peso alla nascita: 3.295 kg, lunghezza: 48 cm e circonferenza della testa: 35 cm. La storia prenatale e postnatale erano insignificanti. Il bambino ha ricevuto un’iniezione di vitamina K dopo la nascita e il suo screening neonatale era normale.,

Era in allattamento esclusivo; la sua crescita e lo sviluppo erano normali per la sua età. Lei è l ” unico figlio di 1 ° cugino genitori. Non c’era storia familiare di un simile disturbo emorragico, malattia del fegato o altri disturbi ereditari.

All’esame, è stato trovato quanto segue: temperatura 38,2 °C, HR 168/min, RR 42 / min, BP 98/54 mm Hg e SpO2 95% in aria ambiente. Il suo peso era di 7,7 kg (92 ° centile nelle classifiche di crescita dell’OMS) e la sua lunghezza era di 63 cm (24,8 ° centile nelle classifiche di crescita dell’OMS). Piangeva, sembrava a disagio, pallida ma ben perfusa., Ha sottili caratteristiche dismorfiche craniofacciali tra cui la calvizie temporale bilaterale, una fronte prominente, un breve ponte nasale depresso, piccole narici, un breve filtro e micrognazia. L’esame sistemico era insignificante a parte un gonfiore tenero e caldo mal definito dell’aspetto anteriore della coscia destra associato a un’estensione limitata del ginocchio destro. Inoltre, aveva più ecchimosi sul tronco e sugli arti superiori.

Le indagini iniziali nel centro sanitario primario hanno mostrato un profilo di coagulazione disturbato con Hb di 9,6 g / dL., In meno di 24 ore, ripetute indagini di laboratorio nel nostro ospedale hanno rivelato un calo di Hb a 6.0 g/dL e un peggioramento del suo profilo di coagulazione (Tabella 1).

L’ecografia della coscia destra ha mostrato evidenza di edema diffuso sovrastante il tessuto molle sottocutaneo, altrimenti non è stata osservata alcuna raccolta. Ha ricevuto FFP, RBC confezionato e vitamina K per via endovenosa., È stata iniziata con antibiotici per via endovenosa in considerazione del sospetto di cellulite della coscia destra.

Ripetute indagini di laboratorio dopo 12 ore hanno mostrato un miglioramento del profilo di coagulazione (PT 16,1 s, APTT 51,7 s) e Hb aumentato a 9,1 g / dL. Dal giorno 2 in poi, è diventata afebrile, il gonfiore della coscia stava migliorando e l’ecchimosi ha iniziato a svanire.

Per escludere cause secondarie di carenza di fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, sono stati eseguiti test di funzionalità epatica, analisi delle feci, lipasi pancreatica e test di cloruro di sudore; tutti erano normali.,

Il giorno 7, PT e APTT sono stati nuovamente prolungati (PT 51,0 s, APTT 65,6 s), è stata somministrata una 2a dose di vitamina K. Tre giorni dopo, PT e APTT ripetuti erano ancora leggermente prolungati (PT 32.5 s, APTT 48.4 s), ma lei è rimasta stabile; pertanto, è stata dimessa su vitamina K orale 2 mg a giorni alterni.

È stata regolarmente seguita nella nostra clinica di ematologia pediatrica, la carenza ereditaria combinata di fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K è stata considerata una probabile causa sottostante. Pertanto, è stata ulteriormente indagata dal sequenziamento dell’intero esoma, che ha rilevato una nuova mutazione omozigote (c.,44-5T >A p.(?)) nel gene GGCX responsabile di un autosomica recessiva combinato vitamina K-dipendente fattori di coagulazione carenza di tipo 1. Entrambi i genitori erano eterozigoti per la stessa mutazione (Tabella 2).

Interessante, intero-exome sequenziamento rilevata una mutazione eterozigote (c.5191T>Una, p.(Ser1731Thr)) il fattore di von Willebrand (VWF) gene responsabile della malattia autosomica dominante la malattia di von Willebrand tipo 1., Entrambi i genitori erano eterozigoti per lo stesso.

Inoltre, è stata rilevata anche una variante patogena omozigote (c.19G>A p.(Glu7Lys)) nel gene HBB responsabile della malattia dell’emoglobina C. Entrambi i genitori erano eterozigoti. La sua elettroforesi Hb ha mostrato Hb F 7,5%, Hb A2 3,3% e Hb C 88,7%, coerente con la malattia omozigote Hb C.

Inoltre, è stata eseguita un’indagine scheletrica che era normale tranne che per l’osso nasale assente, che potrebbe essere attribuito alle manifestazioni non emostatiche associate a VKCFD (Fig. 1).

Al follow-up, sta andando bene, senza manifestazioni di sanguinamento e un profilo di coagulazione quasi normale da allora in poi. La sua ultima visita clinica è stata all’età di 20 mesi; la dose di vitamina K orale è stata aggiustata a 4 mg a giorni alterni.

Discussione/Conclusione

La carenza combinata di fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K è di solito un problema clinico acquisito., Una rara forma ereditaria di γ-carbossilazione difettosa con conseguente insorgenza precoce di sanguinamento è stata descritta per la prima volta da McMillan e Roberts nel 1966 ed è stata successivamente definita carenza di fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K (VKCFD) . Si tratta di una malattia autosomica recessiva molto rara con una bassa incidenza (<30 kindred worldwide riportato) ., Studi biochimici e molecolari hanno identificato due varianti di questo disturbo autosomico recessivo: VKCFD1, che è associato a mutazioni puntiformi nel gene γ-glutamil carbossilasi (GGCX) e VKCFD2, che deriva da mutazioni puntiformi nel gene della vitamina K epossido reduttasi (VKOR). Il sanguinamento varia in gravità da lieve a grave .

Nel nostro caso, le cause acquisite di VKCFD sono state escluse. La malattia emorragica tardiva del neonato era improbabile in quanto il paziente riceveva vitamina K alla nascita. Non c’era alcuna storia di ingestione di farmaci materni, come warfarin o antibiotici., Il paziente stava prosperando bene e non c’era evidenza di malassorbimento.

Con il sospetto di VKCFD ereditato, è stato eseguito il sequenziamento dell’intero esoma. Ha rilevato una nuova mutazione omozigote (c. 44_5T>A p.(?)) nel gene GGCX responsabile di un autosomica recessiva combinato vitamina K-dipendente fattori di coagulazione carenza di tipo 1. Entrambi i genitori erano eterozigoti.

Il sequenziamento dell’intero esoma ha rilevato un’altra mutazione eterozigote (c.5191T>A, p.(Ser1731Thr) nel gene VWF responsabile della malattia autosomica dominante di von Willebrand di tipo 1., Tuttavia, riteniamo che questo non sia correlato alle manifestazioni sanguinanti del paziente, soprattutto perché il suo livello di fattore von Willebrand è normale ed entrambi i genitori portano la stessa variante e non hanno alcuna manifestazione sanguinante.

Sorprendentemente, il sequenziamento dell’intero esoma ha anche rilevato una variante patogena omozigote (c.19G>A p.(Glu7Lys)) nel gene HBB responsabile della malattia dell’emoglobina C. L’elettroforesi Hb ha mostrato Hb C dell ‘ 88,7%., I pazienti omozigoti per Hb C (Hb CC) possono avere un lieve grado di anemia emolitica; tuttavia, il nostro paziente ha emoglobina stabile durante il follow-up.

I pazienti affetti da VKCFD mostrano spesso un modello variabile di sintomi non emostatici. Anomalie dello sviluppo e scheletriche simili a quelle osservate nell’embriopatia di warfarin sono caratteristiche non emostatiche sorprendenti . Nel nostro paziente, l’indagine scheletrica ha mostrato l’osso nasale assente, che potrebbe suggerire una manifestazione non emostatica della malattia.

In conclusione, la VKCFD ereditaria combinata è una malattia emorragica congenita molto rara., La somministrazione di vitamina K è il pilastro della terapia; tuttavia, la risposta al trattamento è estremamente variabile, quindi il trattamento deve essere adattato alle esigenze individuali. La prognosi generale è buona con diagnosi precoce e gestione appropriata. Segnaliamo questo caso per sensibilizzare i pediatri a questo rarissimo disturbo emorragico congenito e alla sua gestione.

Per quanto ne sappiamo, non esiste un caso precedentemente riportato di VKCFD combinato con la malattia di von Willebrand e la malattia dell’emoglobina C.,

Riconoscimento

Ringraziamo i genitori della paziente descritta per averci permesso di condividere i suoi dettagli. Vorremmo anche esprimere il nostro grande apprezzamento al Dr. M. K. per i suoi preziosi e costruttivi suggerimenti nello scrivere questa relazione. La sua disponibilità a dedicare il suo tempo così generosamente è stata molto apprezzata.

Dichiarazione di etica

I genitori del paziente hanno dato il loro consenso informato scritto a pubblicare questo caso compresa la pubblicazione di immagini.

Informativa

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.,

Fonti di finanziamento

Nessuna.

Contributi dell’autore

S. A. A.: Ha scritto il manoscritto.

M. A. R.: Supervisionato e revisionato il manoscritto.

S. M. S.: Ha contribuito a supervisionare il manoscritto.

M. A. A.: Ha aiutato a scrivere la parte di discussione del manoscritto.