Recettori cellulari
Come discusso in maggior dettaglio nel Capitolo 3 il recettore primario per tutti gli HIV e SIV è CD4, che è presente sulla superficie dei linfociti T CD4+, cellule del lignaggio monocita/macrofago e alcune altre cellule (Dalgleish et al. 1984; Klatzmann et al. 1984). L’infezione di tutti questi tipi di cellule in vitro può essere bloccata da alcuni anticorpi monoclonali contro CD4 e da una versione solubile di CD4., Oltre a dimostrare il requisito di CD4 per l’infezione, queste osservazioni hanno suggerito che potrebbe essere terapeuticamente utile bloccare l’interazione di CD4 e gp120. Tuttavia, tali approcci non si sono dimostrati clinicamente utili (per la revisione, vedere Eiden e Lifson 1992; Capitolo 12.
Oltre al suo ruolo di recettore principale per l’HIV, CD4 è cruciale per la generazione di risposte immunitarie perché è il ligando naturale per le molecole di classe II del complesso di istocompatibilità maggiore (MHC) (Doyle e Strominger 1987; Gay et al. 1987; Capitolo 12., Quando una cellula che presenta l’antigene mostra antigeni peptidici elaborati in associazione con le molecole MHC di classe II al complesso del recettore delle cellule T sul linfocita CD4+ T, CD4 funge da molecola di adesione che stabilizza l’interazione. La segnalazione si ottiene, almeno in parte, attraverso molecole protein chinasi legate al dominio citoplasmatico di CD4. Come discusso di seguito (vedere Meccanismi immunopatogeni dell’infezione da HIV), il legame dell’HIV gp120 con CD4 può essere un componente importante della patogenesi dell’HIV-1.
Sebbene il CD4 umano sia essenziale per l’infezione da HIV, non è sufficiente., L’espressione di CD4 umano su cellule di roditori li rende in grado di legare il virus ma ancora non permissivo per la fusione o l’infezione (Maddon et al. 1986). Inoltre, sebbene l’HIV possa legarsi al CD4 sul cervello umano e sulle cellule della pelle, la fusione tra l’involucro dell’HIV e la membrana cellulare non si verifica in queste cellule, indicando l’assenza di un componente della superficie cellulare essenziale per la fusione (Chesebro et al. 1990). Questi dati, presi insieme alla resistenza di alcune linee cellulari umane CD4+ all’infezione da HIV-1, hanno suggerito che i recettori secondari della superficie cellulare erano necessari per l’ingresso virale.,
Il componente della cellula ospite, o corecettore, a volte indicato come “recettore di fusione”, è stato identificato solo di recente. Come descritto più in dettaglio nel capitolo 3 diversi recettori per le chemochine – piccole proteine che fungono da chemoattrattori nell’infiammazione-agiscono anche come corecettori, consentendo l’infezione da HIV di praticamente qualsiasi cellula di mammiferi o aviari che esprime CD4 umano (Bates 1996; Moore et al. 1997). I due corecettori più importanti sono CXCR4 (chiamato anche fusin o LESTR) (Endres et al. 1996; Feng et al. 1996) e CCR5 (Akhatib et al. 1996; Choe et al. 1996; Deng et al., 1996; Doranz et al. 1996; Dragic et al. 1996). CXCR4 è il recettore per la chemochina SDF-1 (Bleul et al. 1996; Oberlin et al. 1996), mentre CCR5 funge da recettore per le chemochine MIP-1 α e β e RANTES (Murphy 1996). Come discusso di seguito, non solo i corecettori forniscono una funzione cruciale per l’ingresso virale nelle cellule, ma sono anche i principali determinanti del tropismo tra le cellule CD4+. Le chemochine che si legano a questi recettori possono bloccare l’infezione da HIV-1 (Cocchi et al. 1995; Bleul et al. 1996; Oberlin et al., 1996), e un difetto nel gene che codifica CCR5 provoca resistenza naturale all’infezione da HIV (Dean et al. 1996; Liu et al. 1996; Paxton et al. 1996; Samson et al. 1996).
Diverse altre molecole di superficie cellulare hanno dimostrato di funzionare come recettori per l’HIV in vitro, sebbene la loro rilevanza in vivo rimanga da dimostrare. La porzione Fc delle immunoglobuline o dei recettori del complemento (FcR) può facilitare l’infezione delle cellule del lignaggio monocita/macrofago da parte di complessi di anticorpi HIV. L’FcR può essere espresso sulla superficie dei fibroblasti umani dopo l’infezione da citomegalovirus (CMV)., Ciò consente a queste cellule di essere infettate da immunocomplessi HIV (McKeating et al. 1990). Inoltre, in presenza di complemento, il legame anticorpale-indipendente dell’HIV opsonizzato per integrare i recettori può provocare un’infezione cellulare (Boyer et al. 1991; Ebenbichler et al. 1991).
L’infezione di alcuni tipi di cellule CD4-negative in vitro come l’epitelio del colon può essere mediata da galattosil ceramide come indicato dall’inibizione da parte di anticorpi monoclonali e da altri studi (Bhat et al. 1991; Manca 1992; Yahi et al. 1992; Fantini et al. 1993)., Va sottolineato che il livello di replicazione dell’HIV in queste linee di cellule CD4 è in generale piuttosto basso rispetto alle cellule CD4 + permissive. È stato osservato il legame mediato dai carboidrati dei residui di mannosio dell’HIV gp120 al recettore dell’endocitosi sulla superficie dei macrofagi (Larkin et al. 1989). Una lectina legante il mannosio associata alla membrana è stata anche implicata nell’infezione da HIV indipendente dal CD4 del tessuto placentare umano (Curtis et al. 1992).