Ora considereremo le risposte biochimiche a una serie di condizioni fisiologiche. Il nostro primo esempio è il ciclo alimentato dalla fame, che tutti sperimentiamo nelle ore dopo un pasto serale e durante il digiuno notturno. Questo ciclo notturno alimentato da fame ha tre fasi: lo stato postassorptivo dopo un pasto, il digiuno precoce durante la notte e lo stato refed dopo la colazione., Un obiettivo importante delle molte alterazioni biochimiche in questo periodo è quello di mantenere l’omeostasi del glucosio—cioè un livello costante di glucosio nel sangue.
Lo stato ben nutrito o postassorptivo. Dopo aver consumato e digerito un pasto serale, glucosio e aminoacidi vengono trasportati dall’intestino al sangue. I lipidi dietetici sono confezionati in chilomicroni e trasportati nel sangue dal sistema linfatico. Questa condizione alimentata porta alla secrezione di insulina, che è uno dei due regolatori più importanti del metabolismo del carburante, l’altro regolatore è il glucagone., La secrezione dell’ormone insulina da parte delle cellule β del pancreas è stimolata dal glucosio e dal sistema nervoso parasimpatico (Figura 30.15). In sostanza, l’insulina segnala lo stato alimentato-stimola lo stoccaggio di combustibili e la sintesi di proteine in vari modi. Per esempio, l’insulina avvia le cascate della chinasi della proteina-stimola la sintesi del glicogeno sia nel muscolo che nel fegato e sopprime la gluconeogenesi dal fegato. L’insulina accelera anche la glicolisi nel fegato, che a sua volta aumenta la sintesi degli acidi grassi.,
Il fegato aiuta a limitare la quantità di glucosio nel sangue durante i periodi di abbondanza conservandolo come glicogeno in modo da essere in grado di rilasciare glucosio in tempi di scarsità. Come viene rimosso l’eccesso di glucosio nel sangue dopo un pasto? L ‘insulina accelera l’ assorbimento del glucosio ematico nel fegato da parte del GLUT2. Il livello di glucosio 6-fosfato nel fegato aumenta perché solo allora i siti catalitici della glucochinasi si riempiono di glucosio. Ricordiamo che la glucochinasi è attiva solo quando i livelli di glucosio nel sangue sono alti., Di conseguenza, il fegato forma glucosio 6-fosfato più rapidamente man mano che il livello di glucosio nel sangue aumenta. L’aumento del glucosio 6-fosfato accoppiato con l’azione dell’insulina porta ad un accumulo di riserve di glicogeno. Gli effetti ormonali sulla sintesi e sulla conservazione del glicogeno sono rafforzati da un’azione diretta del glucosio stesso. La fosforilasi a è un sensore di glucosio oltre ad essere l’enzima che scinde il glicogeno., Quando il livello di glucosio è alto, il legame del glucosio con la fosforilasi a rende l’enzima suscettibile all’azione di una fosfatasi che lo converte in fosforilasi b, che non degrada facilmente il glicogeno. Pertanto, il glucosio sposta allostericamente il sistema di glicogeno da un degradativo a un modo sintetico.
L’alto livello di insulina nello stato fed promuove anche l’ingresso di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo. L’insulina stimola la sintesi del glicogeno sia dai muscoli che dal fegato., L’ingresso di glucosio nel tessuto adiposo fornisce glicerolo 3-fosfato per la sintesi di triacilgliceroli. L’azione dell’insulina si estende anche al metabolismo degli aminoacidi e delle proteine. L’insulina promuove l’assorbimento di aminoacidi a catena ramificata (valina, leucina e isoleucina) da parte dei muscoli. Infatti, l’insulina ha un effetto stimolante generale sulla sintesi proteica, che favorisce un accumulo di proteine muscolari. Inoltre, inibisce la degradazione intracellulare delle proteine.
Lo stato di digiuno precoce., Il livello di glucosio nel sangue inizia a diminuire diverse ore dopo un pasto, portando ad una diminuzione della secrezione di insulina e ad un aumento della secrezione di glucagone; il glucagone viene secreto dalle cellule α del pancreas in risposta a un basso livello di zucchero nel sangue nello stato di digiuno. Proprio come l’insulina segnala lo stato di alimentazione, il glucagone segnala lo stato di fame. Serve a mobilitare le riserve di glicogeno quando non c’è assunzione dietetica di glucosio. Il principale organo bersaglio del glucagone è il fegato., Il glucagone stimola la degradazione del glicogeno e inibisce la sintesi del glicogeno innescando la cascata AMP ciclica che porta alla fosforilazione e all’attivazione della fosforilasi e all’inibizione della glicogeno sintasi (Paragrafo 21.5). Glucagone inibisce anche la sintesi degli acidi grassi diminuendo la produzione di piruvato e abbassando l’attività di acetil COA carbossilasi mantenendola in uno stato non fosforilato. Inoltre, il glucagone stimola la gluconeogenesi nel fegato e blocca la glicolisi abbassando il livello di F-2,6-BP.,
Tutte le azioni note del glucagone sono mediate dalle protein chinasi attivate dall’AMP ciclico. L’attivazione della cascata AMP ciclica determina un livello più elevato di attività della fosforilasi a e un livello più basso di attività della glicogeno sintasi A. L’effetto del glucagone su questa cascata è rinforzato dal legame diminuito del glucosio alla fosforilasi a, che rende l’enzima meno suscettibile all’azione idrolitica della fosfatasi. Invece, la fosfatasi rimane legata alla fosforilasi a, e quindi la sintasi rimane nella forma fosforilata attiva., Di conseguenza, c’è una rapida mobilizzazione del glicogeno.
La grande quantità di glucosio formata dall’idrolisi del glucosio 6-fosfato derivato dal glicogeno viene quindi rilasciata dal fegato nel sangue. L’ingresso di glucosio nel tessuto muscolare e adiposo diminuisce in risposta a un basso livello di insulina. L’utilizzo diminuito del glucosio da parte del muscolo e del tessuto adiposo contribuisce anche al mantenimento del livello di glucosio nel sangue. Il risultato netto di queste azioni del glucagone è di aumentare notevolmente il rilascio di glucosio da parte del fegato.,
Sia il muscolo che il fegato usano gli acidi grassi come combustibile quando il livello di glucosio nel sangue diminuisce. Pertanto, il livello di glucosio nel sangue è mantenuto pari o superiore a 80 mg / dl da tre fattori principali: (1) la mobilizzazione del glicogeno e il rilascio di glucosio da parte del fegato, (2) il rilascio di acidi grassi da parte del tessuto adiposo e (3) lo spostamento del carburante utilizzato dal glucosio agli acidi grassi dal muscolo e dal fegato.
Qual è il risultato dell’esaurimento delle riserve di glicogeno del fegato?, La gluconeogenesi da lattato e alanina continua, ma questo processo sostituisce semplicemente il glucosio che era già stato convertito in lattato e alanina dai tessuti periferici. Inoltre, il cervello ossida completamente il glucosio in CO2 e H2O. Pertanto, affinché si verifichi la sintesi netta del glucosio, è necessaria un’altra fonte di carboni. Il glicerolo rilasciato dal tessuto adiposo sulla lipolisi fornisce alcuni dei carboni, con i restanti carboni provenienti dall’idrolisi delle proteine muscolari.
Lo stato refed. Quali sono le risposte biochimiche a una ricca colazione?, Il grasso viene elaborato esattamente come viene elaborato nello stato di alimentazione normale. Tuttavia, questo non è il caso del glucosio. Il fegato inizialmente non assorbe il glucosio dal sangue, ma piuttosto lo lascia per i tessuti periferici. Inoltre, il fegato rimane in modalità gluconeogenica. Ora, tuttavia, il glucosio appena sintetizzato viene utilizzato per ricostituire le riserve di glicogeno del fegato. Mentre i livelli di glucosio nel sangue continuano ad aumentare, il fegato completa il reintegro delle sue riserve di glicogeno e inizia a elaborare il glucosio in eccesso rimanente per la sintesi degli acidi grassi.
30.3.1., Gli adattamenti metabolici in fame prolungata riducono al minimo la degradazione delle proteine
Quali sono gli adattamenti se il digiuno è prolungato fino al punto di fame? Un tipico uomo ben nutrito di 70 kg ha riserve di carburante per un totale di circa 161.000 kcal (670.000 kJ; vedi Tabella 30.1). Il fabbisogno energetico per un periodo di 24 ore varia da circa 1600 kcal (6700 kJ) a 6000 kcal (25.000 kJ), a seconda dell’entità dell’attività. Pertanto, i combustibili immagazzinati sono sufficienti per soddisfare il fabbisogno calorico in fame da 1 a 3 mesi. Tuttavia, le riserve di carboidrati sono esaurite in un solo giorno.,
Anche in condizioni di fame, il livello di glucosio nel sangue deve essere mantenuto al di sopra di 2,2 mm (40 mg/dl). La prima priorità del metabolismo nella fame è quella di fornire glucosio sufficiente al cervello e ad altri tessuti (come i globuli rossi) che dipendono assolutamente da questo carburante. Tuttavia, i precursori del glucosio non sono abbondanti. La maggior parte dell’energia è immagazzinata nelle parti aciliche grasse dei triacilgliceroli. Ricordiamo che gli acidi grassi non possono essere convertiti in glucosio, perché l’acetil CoA non può essere trasformato in piruvato (Punto 22.3.7)., La porzione di glicerolo di triacilglicerolo può essere convertita in glucosio, ma è disponibile solo una quantità limitata. L’unica altra fonte potenziale di glucosio sono gli amminoacidi derivati dalla disgregazione delle proteine. Tuttavia, le proteine non sono immagazzinate e così tutta la ripartizione richiederà una perdita di funzione. Pertanto, la seconda priorità del metabolismo nella fame è preservare le proteine, che si ottiene spostando il carburante utilizzato dal glucosio agli acidi grassi e ai corpi chetonici (Figura 30.16).
Figura 30.16
Scelta del carburante durante la fame., I livelli plasmatici di acidi grassi e corpi chetonici aumentano in fame, mentre quello del glucosio diminuisce.
I cambiamenti metabolici del primo giorno di fame sono come quelli dopo un digiuno notturno. Il basso livello di zucchero nel sangue porta ad una diminuzione della secrezione di insulina e ad un aumento della secrezione di glucagone. I processi metabolici dominanti sono la mobilizzazione dei triacilgliceroli nel tessuto adiposo e la gluconeogenesi da parte del fegato. Il fegato ottiene energia per i propri bisogni ossidando gli acidi grassi rilasciati dal tessuto adiposo., Di conseguenza aumentano le concentrazioni di acetil CoA e citrato, che disattiva la glicolisi. L’assorbimento del glucosio da parte del muscolo è marcatamente diminuito a causa del basso livello di insulina, mentre gli acidi grassi entrano liberamente. Di conseguenza, il muscolo si sposta quasi interamente dal glucosio agli acidi grassi per il carburante. La β-ossidazione degli acidi grassi da parte del muscolo blocca la conversione del piruvato in acetil CoA, perché l’acetil CoA stimola la fosforilazione del complesso piruvato deidrogenasi, che lo rende inattivo (Sezione 17.2.1)., Quindi, piruvato, lattato e alanina vengono esportati nel fegato per la conversione in glucosio. Il glicerolo derivato dalla scissione dei triacilgliceroli è un’altra materia prima per la sintesi del glucosio da parte del fegato.
La proteolisi fornisce anche scheletri di carbonio per la gluconeogenesi. Durante la fame, le proteine degradate non vengono reintegrate e servono come fonti di carbonio per la sintesi del glucosio. Le fonti iniziali di proteine sono quelle che si trasformano rapidamente, come le proteine dell’epitelio intestinale e le secrezioni del pancreas., La proteolisi della proteina muscolare fornisce alcuni dei precursori a tre atomi di carbonio del glucosio. Tuttavia, la sopravvivenza per la maggior parte degli animali dipende dalla capacità di muoversi rapidamente, il che richiede una grande massa muscolare, e quindi la perdita muscolare deve essere ridotta al minimo.
Come si riduce la perdita muscolare? Dopo circa 3 giorni di fame, il fegato forma grandi quantità di acetoacetato e d-3-idrossibutirrato (corpi chetonici; Figura 30.17). La loro sintesi da acetil CoA aumenta notevolmente perché il ciclo dell’acido citrico non è in grado di ossidare tutte le unità acetiliche generate dalla degradazione degli acidi grassi., La gluconeogenesi esaurisce la fornitura di ossaloacetato, che è essenziale per l’ingresso di acetil CoA nel ciclo dell’acido citrico. Di conseguenza, il fegato produce grandi quantità di corpi chetonici, che vengono rilasciati nel sangue. In questo momento, il cervello inizia a consumare quantità apprezzabili di acetoacetato al posto del glucosio. Dopo 3 giorni di fame, circa un terzo del fabbisogno energetico del cervello è soddisfatto dai corpi chetonici (Tabella 30.2). Il cuore usa anche corpi chetonici come combustibile.
Figura 30.17
Sintesi di corpi chetonici dal fegato.,
Tabella 30.2
Metabolismo del carburante in fame.
Dopo diverse settimane di fame, i corpi chetonici diventano il principale combustibile del cervello. L’acetoacetato viene attivato dal trasferimento di CoA dal succinil CoA per dare acetoacetil CoA (Figura 30.18). La scissione da parte della tiolasi produce quindi due molecole di acetil CoA, che entrano nel ciclo dell’acido citrico. In sostanza, i corpi chetonici sono equivalenti di acidi grassi che possono passare attraverso la barriera emato-encefalica., Solo 40 g di glucosio sono quindi necessari al giorno per il cervello, rispetto a circa 120 g nel primo giorno di fame. L’efficace conversione degli acidi grassi in corpi chetonici da parte del fegato e il loro uso da parte del cervello diminuisce notevolmente la necessità di glucosio. Quindi, meno muscoli sono degradati rispetto ai primi giorni di fame. La rottura di 20 g di muscoli al giorno rispetto a 75 g all’inizio della fame è più importante per la sopravvivenza. Il tempo di sopravvivenza di una persona è determinato principalmente dalla dimensione del deposito di triacilglicerolo.
Figura 30.,18
Ingresso di corpi chetonici nel ciclo dell’acido citrico.
Cosa succede dopo l’esaurimento delle riserve di triacilglicerolo? L’unica fonte di carburante che rimane sono le proteine. La degradazione delle proteine accelera e la morte deriva inevitabilmente da una perdita di funzionalità cardiaca, epatica o renale.
30.3.2., I disordini metabolici nel diabete derivano da relativa insufficienza di insulina e eccesso di glucagone
Consideriamo ora il diabete mellito, una malattia complessa caratterizzata da un consumo di carburante grossolanamente anormale: il glucosio è sovraprodotto dal fegato e sottoutilizzato da altri organi. L’incidenza del diabete mellito (di solito indicato semplicemente come diabete) è di circa il 5% della popolazione. In effetti, il diabete è la malattia metabolica grave più comune al mondo; colpisce centinaia di milioni., Il diabete di tipo I, o diabete mellito insulino-dipendente (IDDM), è causato dalla distruzione autoimmune delle cellule β insulinsecreting nel pancreas e di solito inizia prima dei 20 anni. Il termine insulino-dipendente significa che l’individuo richiede insulina per vivere. La maggior parte dei diabetici, al contrario, ha un livello normale o addirittura superiore di insulina nel sangue, ma non risponde abbastanza all’ormone. Questa forma della malattia—nota come diabete mellito di tipo II o non insulino-dipendente (NIDDM)-si presenta tipicamente più tardi nella vita rispetto alla forma insulino—dipendente.,
Diabete –
Chiamato per l’eccessiva minzione nella malattia. Areteo, medico cappadociano del II secolo d.C., scrisse: “L’epiteto diabete è stato assegnato al disturbo, essendo qualcosa come il passaggio dell’acqua da un sifone.”Percepiva il diabete come una fusione della carne e degli arti nell’urina.”
Mellitus –
Dal latino, che significa “addolcito con miele.”Si riferisce alla presenza di zucchero nelle urine dei pazienti che hanno la malattia.,
Il mellito distingue questa malattia dal diabete insipido, che è causato da un riassorbimento renale compromesso dell’acqua.
Nel diabete di tipo I, l ‘ insulina è assente e di conseguenza il glucagone è presente a livelli superiori al normale. In sostanza, la persona diabetica è in modalità di fame biochimica nonostante un’alta concentrazione di glucosio nel sangue. Poiché l’insulina è carente, l’ingresso di glucosio nelle cellule è compromesso. Il fegato si blocca in uno stato gluconeogenico e chetogenico., Il livello eccessivo di glucagone rispetto all’insulina porta ad una diminuzione della quantità di F-2,6-BP nel fegato. Quindi, la glicolisi è inibita e la gluconeogenesi è stimolata a causa degli effetti opposti di F-2,6-BP sulla fosfofruttochinasi e fruttosio-1,6-bifosfatasi (Sezione 16.4; vedere anche Figure 30.4 e 30.6). L’alto rapporto glucagone / insulina nel diabete favorisce anche la disgregazione del glicogeno. Quindi, una quantità eccessiva di glucosio viene prodotta dal fegato e rilasciata nel sangue., Il glucosio viene escreto nelle urine (da cui il nome mellito) quando la sua concentrazione nel sangue supera la capacità riassorbitiva dei tubuli renali. L’acqua accompagna il glucosio escreto, e quindi un diabetico non trattato nella fase acuta della malattia ha fame e sete.
Poiché l’utilizzo dei carboidrati è compromesso, una mancanza di insulina porta alla rottura incontrollata di lipidi e proteine. Grandi quantità di acetil CoA vengono quindi prodotte per β-ossidazione., Tuttavia, gran parte dell’acetil CoA non può entrare nel ciclo dell’acido citrico, perché non c’è ossaloacetato sufficiente per la fase di condensazione. Ricordiamo che i mammiferi possono sintetizzare ossaloacetato da piruvato, un prodotto della glicolisi, ma non da acetil CoA; invece, generano corpi chetonici. Una caratteristica sorprendente del diabete è lo spostamento del consumo di carburante dai carboidrati ai grassi; il glucosio, più abbondante che mai, viene respinto. In alte concentrazioni, i corpi chetonici sopraffanno la capacità del rene di mantenere l’equilibrio acido-base., Il diabetico non trattato può andare in coma a causa di un livello di pH del sangue abbassato e disidratazione.
Il diabete di tipo II, o non insulino-dipendente, rappresenta oltre il 90% dei casi e di solito si sviluppa in persone obese di mezza età. La causa esatta del diabete di tipo II rimane da chiarire, anche se una base genetica sembra probabile.
30.3.3. Omeostasi calorica: un mezzo per regolare il peso corporeo
Negli Stati Uniti, l’obesità è diventata un’epidemia, con quasi il 20% degli adulti classificati come obesi., L’obesità è identificata come un fattore di rischio in una serie di condizioni patologiche tra cui diabete mellito, ipertensione e malattie cardiovascolari. La causa dell’obesità è abbastanza semplice nella stragrande maggioranza dei casi: viene consumato più cibo del necessario e le calorie in eccesso vengono immagazzinate come grassi.
Sebbene la causa prossimale dell’obesità sia semplice, i mezzi biochimici con cui vengono solitamente mantenuti l’omeostasi calorica e il controllo dell’apetite sono enormemente complessi, ma due importanti molecole di segnale sono l’insulina e la leptina., Una proteina costituita da 146 aminoacidi, la leptina è un ormone secreto dagli adipociti in proporzione diretta alla massa grassa. La leptina agisce attraverso un recettore di membrana (correlato nella struttura e nel meccanismo d’azione al recettore dell’ormone della crescita; Sezione 15.4) nell’ipotalamo per generare segnali di sazietà. Durante i periodi in cui viene spesa più energia di quella ingerita (lo stato di fame), il tessuto adiposo perde massa. In queste condizioni, la secrezione di leptina e insulina diminuisce, l’utilizzo del carburante aumenta e vengono utilizzati depositi di energia. Il contrario è vero quando le calorie vengono consumate in eccesso.,
L’importanza della leptina per l’obesità è drammaticamente illustrata nei topi. I topi privi di leptina sono obesi e perderanno peso se somministrato leptina. I topi che mancano del recettore della leptina sono insensibili alla somministrazione di leptina. Prove preliminari indicano che la leptina e il suo recettore svolgono un ruolo nell’obesità umana, ma i risultati non sono così chiari come nel topo. L’interazione dei geni e dei loro prodotti per controllare l’omeostasi calorica sarà un’eccitante area di ricerca per qualche tempo a venire.