L’aspirina (ASA), inibendo irreversibilmente l’enzima piastrinico cicloossigenasi-1 (COX-1), previene l’aggregazione piastrinica ed è il pilastro della farmacoterapia dei pazienti con malattia coronarica (CAD). La terapia ASA a lungo termine riduce la mortalità nei pazienti CAD dopo un evento coronarico iniziale. La terapia con ASA periprocedurale riduce significativamente gli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACIS) dopo interventi coronarici percutanei.,1,2 Nonostante una pletora di dati clinici che mostrano una marcata efficacia della terapia con ASA nei pazienti cardiovascolari, l’uso di ASA continua ad essere meno che ottimale nei registri del mondo reale.3,4 Una storia di reazioni avverse ad ASA può impedire l’uso a lungo termine in un paziente cardiovascolare, riducendo così la protezione ottimale degli eventi. La maggior parte delle reazioni avverse all’ASA, come l’intolleranza gastrointestinale, sono prevedibili e sono correlate alla dose e all’ospite.,5 Tuttavia, ASA può anche causare una reazione di ipersensibilità, di cui esistono 3 tipi: sensibilità respiratoria (asma e/o rinite), sensibilità cutanea (orticaria e/o angioedema) e sensibilità sistemica (reazione anafilattoide).6 Vari termini sono stati usati per descrivere le reazioni di ipersensibilità all’ASA, tra cui l’intolleranza all’ASA, l’idiosincrasia dell’ASA, le reazioni pseudoallergiche e la sensibilità all’ASA.7 La prevalenza della sensibilità ASA nei pazienti cardiovascolari non è ben nota., Oltre alla sostituzione con una classe alternativa di agenti antipiastrinici come le tienopiridine, la desensibilizzazione ASA è un’opzione per i pazienti allergici all’ASA che richiedono una terapia a lungo termine per le malattie cardiovascolari.7
In questo articolo, esaminiamo varie reazioni di ipersensibilità all’ASA e discutiamo i protocolli di desensibilizzazione per consentire la terapia ASA nei pazienti cardiovascolari sensibili all’ASA.,
Reazioni avverse all’ASA
Malattia respiratoria esacerbata dall’ASA
La malattia respiratoria esacerbata dall’ASA (AERD) è una triade di asma, sensibilità all’ASA e rinite / polipi nasali. I pazienti con AERD hanno un’infiammazione della mucosa aggressiva e soffrono di precipitazione di asma e rinite dopo l’ingestione di ASA e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).8 AERD inoltre si riferisce comunemente a come ASA-sensibile, ASA-indotta, o ASA-asma intollerante., L’AERD è la causa di 10% – 15% di tutti i casi di asma,8 è veduta solitamente nell’età adulta ed ha una più alta prevalenza in femmine. La determinazione dei pazienti che sono a più alto rischio per AERD presenta una sfida clinica. La maggior parte dei pazienti con AERD ha asma persistente moderata o grave e soffre di poliposi nasale e infezioni sinusali ricorrenti.9 Pertanto, la presenza di asma persistente di base moderata o grave può essere considerata un fattore di rischio significativo per l’AERD., C’è stata una relazione di caso di AERD in membri multipli di una famiglia10; tuttavia, l’evento familiare è raro e quindi una storia familiare non è necessariamente un fattore di rischio per AERD.
L’inibizione dell’enzima COX-1 da parte di ASA e FANS diminuisce la produzione di prostaglandine (PGs), soprattutto PGE2. PGE2, un inibitore dell’enzima 5-lipossigenasi, ha un effetto modulante sui mastociti. La ridotta disponibilità di PGE2 stimola preferenzialmente la via della 5-lipossigenasi, portando ad un aumento dei leucotrieni (LTs).,7 Diversi LTs (in particolare LTC4, LTD4 e LTE4) mediano la chemiotassi degli eosinofili, aumentano la permeabilità vascolare e la secrezione della ghiandola del muco e precipitano la broncocostrizione.7 Questi LTs hanno anche dimostrato di suscitare una reazione wheal e flare quando somministrati per via sottocutanea ai pazienti.11 In questo momento, non è completamente compreso il motivo per cui l’interruzione di PGE2 da parte di ASA e FANS provoca reazioni respiratorie in alcuni esseri umani ma non in altri., Modulatori alternativi della via prostaglandine-leucotrieni o differenze nella struttura o nella suscettibilità degli enzimi COX possono spiegare la variegata suscettibilità dei pazienti all’ASA.8
Malattia cutanea indotta da FANS (ASA)
Le reazioni cutanee ai FANS sono costituite da orticaria, che può verificarsi separatamente o simultaneamente con angioedema. Queste reazioni tendono anche a verificarsi più in età adulta e nelle giovani femmine.,12 È stato documentato che le reazioni cutanee all’ASA si verificano più frequentemente in soggetti atopici (persone con predisposizione ereditaria allo sviluppo di alcune reazioni di ipersensibilità come febbre da fieno, asma o orticaria).13 Inoltre, i FANS esacerbano l’orticaria in un terzo o due terzi dei pazienti con orticaria cronica idiopatica.14
Il meccanismo postulato per le reazioni cutanee, così come per le reazioni respiratorie, è l ‘aumento della produzione di leucotrieni derivanti dall’ inibizione della COX-1.,14 Un supporto di questa “teoria della cicloossigenasi” è la dimostrazione che il pretrattamento con antagonisti del recettore dei leucotrieni può bloccare le reazioni di orticaria e angioedema indotte da FANS.14
Oltre all’orticaria e all’angioedema correlati alla classe dei FANS, Stevenson et al15 descrivono anafilassi da singolo farmaco e reazioni miscelate. Nell’anafilassi a singolo farmaco, dopo l’esposizione iniziale al farmaco e la sensibilizzazione, la successiva esposizione al farmaco porta a reazioni cutanee più sintomi respiratori., Si presume che le reazioni anafilattiche a singolo farmaco siano mediate dall’immunoglobulina E e mancano di reattività crociata con altri FANS. Le reazioni miste consistono in un quadro clinico misto di orticaria e/o angioedema, tosse, dispnea, raucedine, respiro sibilante, rinorrea e / o lacrimazione.
Reazioni anafilattoidi indotte da ASA
Le reazioni anafilattoidi si verificano entro pochi minuti dall’ingestione di ASA e sono caratterizzate da ipotensione, gonfiore, edema laringeo, prurito generalizzato, tachipnea e perdita di coscienza.,6 L ‘angioedema con ipotensione è generalmente considerato una reazione anafilattoide piuttosto che una reazione cutanea all’ ASA. Poiché l’immunoglobulina specifica E contro ASA non è stata trovata, queste reazioni sono chiamate anafilattoidi e sono clinicamente indistinguibili dalle reazioni anafilattiche.7 Il trattamento per le reazioni anafilattoidi è lo stesso di quello per le reazioni anafilattiche.,
Protocolli di sfida e desensibilizzazione ASA
Non esiste un test in vitro in grado di identificare i pazienti con ipersensibilità ASA; l’unico modo per fare definitivamente la diagnosi è attraverso la sfida provocatoria ASA, ovvero le vie orali, bronchiali o nasali (solo le sfide ASA orali sono disponibili negli Stati Uniti).7 Anche i test cutanei non sono riusciti a suscitare costantemente risposte wheal e flare.6
Diversi protocolli di desensibilizzazione di successo sono disponibili che coinvolgono sfida orale e intervalli di dosaggio fino a 24 ore., La sfida ASA non deve essere eseguita esclusivamente a scopo diagnostico, poiché alcune delle reazioni possono essere piuttosto gravi. Nei pazienti instabili con CAD e posizionamento recente dello stent, diventa necessario elaborare protocolli che consentano di somministrare la terapia ASA in modo sicuro entro poche ore.16
Protocolli di desensibilizzazione per pazienti con AERD
Szcezeklik e Stevenson8 hanno descritto una strategia per desensibilizzare i pazienti con AERD., Questo protocollo, indicato anche come “Scripps Clinic Protocol”, prevede piccole dosi orali incrementali di ASA somministrate nel corso di 2-3 giorni, fino a quando non vengono tollerati da 400 a 650 mg di ASA (Tabella 1)., Si consiglia di ASA di desensibilizzazione, seguito dal quotidiano ASA trattamento, essere considerata un’opzione terapeutica per i seguenti gruppi di pazienti con AERD: le persone la cui malattia può essere controllata solo con inaccettabilmente alte dosi di corticosteroidi per via sistemica; coloro che richiedono ripetute nasale polipectomie e/o chirurgia del seno mascellare, anche se non sono l’assunzione di corticosteroidi per via sistemica; e coloro che hanno bisogno di ASA/Fans per il trattamento di altre malattie, come il CAD, l’artrite, o tromboembolia.
| Giorno 2 | ASA 30 mg | ASA 60 mg | ASA 120 mg |
| Giorno 3 | ASA 150 mg | ASA 325 mg | ASA 650 mg |
Schaefer e Gore5 segnalati 45-anno-vecchio paziente con una storia di asma lieve e rinite allergica e ASA sensibilità., È stata ricoverata in ospedale per un infarto miocardico, trattata con stent coronarico e dimessa con ticlodipina 250 mg due volte al giorno. Ha subito il test orale ASA challenge e la desensibilizzazione in ambito ambulatoriale utilizzando un protocollo simile al protocollo della clinica Scripps di Szcezeklik e Stevenson, 8 descritto nella Tabella 1. Il primo giorno di placebo sfide è fatto per garantire la stabilità delle vie aeree con segni vitali e la funzione polmonare misurata oraria.,1
Protocolli di desensibilizzazione per pazienti con reazioni cutanee indotte da ASA/FANS
Wong et al16 hanno eseguito studi di desensibilizzazione challenge su 11 pazienti con anamnesi di orticaria o angioedema indotta da ASA o FANS, 9 dei quali avevano CAD. Dieci pazienti sono stati pretrattati con un antistaminico e 1 paziente ha ricevuto prednisone (60 mg) la sera prima e la mattina dello studio. Nove pazienti su 11 hanno tollerato la procedura senza effetti avversi e hanno continuato la terapia con ASA da 1 a 24 mesi senza sviluppare orticaria o angioedema., Questo protocollo (Tabella 2) è particolarmente utile nei pazienti con CAD instabile, in quanto può essere completato in poche ore, consentendo così una rapida desensibilizzazione.
| Ora, min | ASA Dose, mg |
|---|---|
| 0 | 0.1 |
| 15 | 0., rowspan=”1″>30 |
| 60 | 40 |
| 85 | 81 |
| 110 | 162 |
| 135 | 325 |
un Altro protocollo descritto da Schaefer e Gore5 è stato utilizzato su un 40-year-old donna con un infarto miocardico anteriore trattati con 2-nave intervento di bypass coronarico., Cinque anni prima del suo infarto aveva orticaria facciale attribuito ad ASA. È stato eseguito un protocollo di 1 giorno per la valutazione dell’orticaria ASA-sensibile (Tabella 3). Ha tollerato bene la sfida senza alcuna reazione dermatologica, respiratoria o sistemica ed è stata mantenuta con ASA 81 mg al giorno. Questo protocollo deve essere utilizzato solo se esiste un rischio da zero a minimo di reazione respiratoria / anafilattoide.1
| 3 | effetto Placebo placebo |
| 4 | ASA 325 mg/ASA 325 mg |
| 5 | effetto Placebo placebo |
| 6 | Fine |
oggi, ASA protocolli di desensibilizzazione sono estremamente variabili, senza universalmente accettato metodologia., Uno qualsiasi dei suddetti protocolli ASA challenge/densensibilization pubblicati può essere eseguito in base alle preferenze dell’allergologo consulente. È importante ottimizzare lo stato clinico generale del paziente con corticosteroidi orali e inalatori, corticosteroidi intranasali, teofillina e broncodilatatori a lunga durata d’azione prima delle sfide ASA orali, se il tempo lo consente.7 I modificatori dell’antileukotriene quali zileuton e montelukast possono bloccare le risposte bronchospastic durante le sfide orali di ASA, ma spesso non inibiscono le reazioni di AERD., Tuttavia, anticolinergici, antistaminici, cromolyn e β-agonisti inalati a breve durata d’azione devono essere interrotti 24 ore prima del challenge. Nei pazienti con orticaria cronica idiopatica, l’interruzione dell’antistaminico un giorno o due prima della sfida orale spesso provoca un flare di orticaria, che può coincidere con ma non essere correlato alla sfida farmacologica. Poiché quelli con orticaria attiva (al momento della sfida) hanno una prevalenza molto più elevata di sensibilità ASA, gli antistaminici devono essere ridotti alla dose efficace più bassa.,7 Pertanto, si consiglia di interrompere gli antistaminici prima della sfida ASA in un paziente con AERD, ma di continuare gli antistaminici quando si esegue una sfida in un paziente con orticaria. La sfida ASA deve essere tentata quando il valore basale del volume espiratorio forzato del paziente nel primo minuto (FEV1) è uguale o superiore al 70% del valore di FEV1 meglio previsto e superiore a un valore assoluto di 1,5 L. 17
Una classica reazione positiva ASA challenge è descritta come una diminuzione del 20% o superiore del FEV1 combinata con sintomi naso-oculari (chemosi, lacrimazione, gonfiore periorbitale, congestione nasale, rinorrea)., Possono verificarsi anche sintomi asmatici isolati (declino FEV1) o naso-oculari.5,7,17 Se si verificano reazioni positive durante il protocollo di sfida/desensibilizzazione ASA, deve essere immediatamente iniziato un trattamento sintomatico vigoroso. Dopo una reazione positiva durante il processo di desensibilizzazione, le successive dosi di ASA dipenderanno dal protocollo di desensibilizzazione utilizzato.5,8,16,17 Una volta desensibilizzato, è prudente mantenere una terapia ASA regolare per prevenire reazioni allergiche all’ASA di rottura.,
Non ci sono protocolli pubblicati che coinvolgono la desensibilizzazione ASA in individui noti per avere una risposta anafilattoide ad ASA; piuttosto, sembra più pratico utilizzare un agente alternativo come tienopiridine.7 Gli inibitori selettivi della COX-2 e il paracetamolo a basso dosaggio sono generalmente sicuri nei pazienti con sensibilità ASA., Le attuali raccomandazioni dell’American College of Cardiology e dell’American Heart Association per quanto riguarda la desensibilizzazione ASA nei pazienti cardiovascolari è che se è presente una vera allergia ASA, possono essere sostituiti altri agenti antipiastrinici come dipiridamolo, ticlopidina o clopidogrel. L’approccio diagnostico e gestionale ai pazienti cardiovascolari con una storia riportata di” allergia ASA ” è delineato nella Figura.
L’approccio di gestione per i pazienti cardiovascolari con possibile ” allergia ASA.,”ICU indica unità di terapia intensiva; FEV1, volume espiratorio forzato nel primo minuto.
Conclusione
La terapia ASA ha dimostrato di essere di estremo beneficio per i pazienti cardiovascolari, sia nella prevenzione primaria che secondaria della CAD. Come descritto sopra, le reazioni allergiche all’ASA formano uno spettro clinico e non tutti i pazienti con un’allergia ASA segnalata hanno una reazione anafilattoide indotta da ASA., Evitare ASA nei sottogruppi di pazienti con reazioni cutanee indotte da AERD e ASA sarebbe uno svantaggio significativo dal punto di vista della farmacoterapia a lungo termine per la maggior parte di questi pazienti. La corretta classificazione dei pazienti “ASA-allergici” e il rinvio precoce ai servizi di allergia per la potenziale desensibilizzazione ASA consentiranno l’uso di questa terapia altamente economica nei pazienti cardiovascolari. Sono necessari studi basati sulla popolazione per documentare meglio la prevalenza dell’allergia ASA e dei sottotipi clinici nei pazienti cardiovascolari., La standardizzazione di un protocollo di sfida/desensibilizzazione ASA faciliterà anche la gestione ottimale del paziente cardiovascolare con allergia ASA.
Note a piè di pagina
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