Osservazioni negli animali
Il danno cerebrale ipoglicemico è stato riportato in molte specie diverse, tra cui ratti, conigli, gatti, cani e scimmie. In uno studio su ratti non affetti, un singolo episodio (75 minuti) di ipoglicemia moderata (glucosio plasmatico ~ 1,7–1,9 mM, cioè 30,9–34,6 mg/dL) è stato trovato per causare la morte cellulare nelle suddivisioni della corteccia prefrontale mediale (comprese le regioni prelimbiche, infralimbiche e cingolate), la corteccia orbitale e la corteccia piriforme (Tkacs et al., 2005)., Anche in quegli animali, l’ipoglicemia ripetuta (1 ora, 1-3 volte, glucosio plasmatico 1,6–2,8 mM, cioè 2,91–60 mg/dL) ha portato ad un aumento del numero di cellule morenti, in particolare nel nucleo ipotalamico arcuato (Tkacs et al., 2005). Inoltre, è stato dimostrato che un episodio ipoglicemico associato a EEG isoelettrico provoca danni al SNC più estesi di un episodio che non è abbastanza grave da rendere un tracciamento isoelettrico (Auer et al., 1984a, 1985; Haces et al., 2010)., La morte neuronale indotta da 30 minuti di coma ipoglicemico può essere osservata microscopicamente già 3 ore dopo il ritorno alla normoglicemia (Ferrand-Drake et al., 1999). Inoltre, la ricerca con animali adulti ha dimostrato che la gravità del danno cerebrale è positivamente correlata alla quantità di insulina iniettata (Weil et al., 1938; Jones e Smith, 1971), e la ragione di ciò potrebbe essere che una maggiore disponibilità di insulina porta ad un’ipoglicemia più prolungata e grave.
Il danno cerebrale neuronale osservato nei ratti ipoglicemici (Weil et al., Nel 1938, Winkelman e Moore, nel 1940, Myers e Khan, nel 1971, Kalimo et al., 1980; Agardh et al., 1981; Auer et al., 1984a, 1984b, 1989; Kalimo et al., 1985; recensito da Auer, 1986; Auer e Anderson 1996; Ferrand-Drake et al., 1999; Mohseni, 2001) è più evidente e più grave negli strati esterni della corteccia (Grayzel, 1934; Brierley et al., 1971; Ferrand-Drake et al., 1999; Suh et al., 2007b)., Per quanto riguarda la gravità, Morita e colleghi (2004) hanno studiato cani con insulinomi e hanno osservato la necrosi neuronale principalmente negli strati superficiali e medi della corteccia cerebrale, ma anche negli strati profondi nei casi più gravi. È possibile che il danno ai neuroni sia più irreversibile negli strati 2 e 3 ed è reversibile negli strati 4-6 (Auer et al., 1984a). La distribuzione della perdita neuronale varia non solo in diverse parti del cervello, ma anche all’interno della stessa regione (Auer et al., 1984b, 1989; Yamada et al., 2004; Tkacs et al., 2005)., Nella corteccia cerebrale, ad esempio, Agardh e colleghi (1981) hanno scoperto che, a seguito di un EEG isoelettrico di 30 minuti, piccoli neuroni nello strato 3, ma grandi neuroni negli strati 4 e 5 sono stati coinvolti più ampiamente. La distribuzione delle cellule danneggiate può essere la stessa dopo un singolo episodio ipoglicemico di quella che si verifica dopo episodi ripetuti (Tkacs et al., 2005).
Come accennato in precedenza, i neuroni morenti sono stati osservati nel cervello dei ratti ipoglicemici in molti studi, ma non tutti (Tkacs et al., 2000, 2005; Yamada et al., 2004; Bree et al., 2009)., È possibile che l’esito di un episodio ipoglicemico in termini di morte cellulare varia a causa di differenze nel design sperimentale. Come già sottolineato, sia il grado che la durata dell’ipoglicemia svolgono un ruolo nel destino dei neuroni. Un ulteriore fattore in questo contesto può essere lo sfondo degli animali, cioè se sono diabetici o sani prima di essere esposti all’ipoglicemia. Bree et al., (2009) ha osservato che, rispetto ai ratti non diabetici, le controparti diabetiche hanno mostrato più di un doppio più alto tasso di morte cellulare nella corteccia, 2 settimane dopo un periodo di 60 minuti di ipoglicemia, nonostante concentrazioni di glucosio nel sangue simili (0,5–0,8 mm, cioè 9,1–14,6 mg/dL) tra i due gruppi., In confronto, Jiang e colleghi (2009) hanno notato che, nonostante livelli di glucosio plasmatico simili, le concentrazioni di glucosio nel cervello erano del 34% più alte nei ratti esposti a episodi ipoglicemici ricorrenti rispetto a quelli che sperimentavano un singolo episodio di questo tipo, suggerendo che il background metabolico degli animali può influenzare la concentrazione centrale di glucosio e quindi l’esito neuropatologico dell’ipoglicemia.
Come negli esseri umani, il cervelletto e il tronco cerebrale negli animali da esperimento sono conservati o solo leggermente danneggiati dall’ipoglicemia (Finley e Brenner, 1941; Jones e Smith, 1971; Agardh et al.,, 1982; Haces et al., 2010). Nel midollo spinale del ratto, il danno ipoglicemico dei neuroni del corno ventrale è stato osservato da alcuni ricercatori (Winkelman e Moore, 1940; Jones e Smith 1971; Auer et al., 1989; Sima et al., 1989), ma non da altri (Mohseni, 2000). Tuttavia, nelle scimmie rhesus è stato trovato che il midollo spinale può apparire normale nonostante la goffaggine motoria e l’incapacità di sedersi e camminare (Myers e Khan, 1971), indicativa di deficit funzionali o submicroscopici. Morita et al., (2004) descrisse due cani con un insulinoma che soffrivano di atassia improvvisa, debolezza muscolare e un animale mostrava anche cecità. Il cervelletto è apparso normale in uno dei cani, ma ha mostrato necrosi acuta con perdita di cellule di Purkinje e cestello nell’altro. In entrambi i casi, l’immunoreattività a un marker funzionale delle fibre di Purkinje è stata fortemente diminuita, nonostante la normale morfologia indicata dalla colorazione di ematossilina-eosina., È stato anche riportato che l’ipoglicemia provoca risposte gliali come gonfiore e proliferazione di astrociti e oligodendrociti in regioni di danno neuronale (Grayzel, 1934; Weil et al., 1938; Winkelman e Moore, 1940; Finley e Brenner, 1941).
In uno studio su ratti neonati (Ennis et al., 2008), l’ipoglicemia indotta da una singola iniezione di insulina ha causato un’estesa neurodegenerazione nel cervello. Il modello del danno era simile a quello osservato negli adulti, cioè la corteccia cerebrale, il giro dentato (DG) dell’ippocampo, lo striato e il talamo erano più vulnerabili., Nei neonati, lo sviluppo della morte neuronale può essere più profondamente influenzato sia dalla durata dell’ipoglicemia (Zhou et al., 2008) e l’età postnatale rispetto al grado di ipoglicemia. L’ipoglicemia acuta indotta da insulina è associata a lesioni neuronali più estese negli adulti e nei ratti P28 rispetto ai ratti P14, mentre il cervello dei ratti p7 può essere risparmiato durante l’ipoglicemia (Ennis et al., 2008).
Pertanto, sembra che le conseguenze neuropatologiche del danno cerebrale ipoglicemico negli animali siano molto simili a quelle osservate negli esseri umani.