VI., Hogy a záróizmán
a Tanulmányok, a fejlődés, a záróizmán koncentrált nagyrészt egér, illetve madárinfluenza modellek. Az egér gyomrában a tipikus emlős foregut morfológia látható, amelyben a parietális sejttartalmú corpus egy nyálkahártyát választó antrum előtt helyezkedik el. A csajban azonban a proventriculus az elülső mirigy régió., Egy funkcionálisan egyedi izomzatot képez a hátsó gyomor, de kifejezi sok azonos genetikai markerek, mint az emlős antrum.82-84 a csirke pylori régiója egyedülálló epitéliummal rendelkezik, amely különbözik a környező zúza vagy a bélrendszerétől. Az egérben azonban nincs jelentős morfológiai különbség a hámban, amely elválasztja az antrumot a pylorustól. A GI-traktus morfológiájának ezen nyilvánvaló eltérései ellenére úgy tűnik, hogy a pylorus és a disztális gyomorfejlődés genetikai hálózata jól megőrződött a két faj között.,82
a pylori terület egyik legkorábbi markere Nkx2-5. Kifejezése a homeobox gén először figyelték meg a kétoldalú condensations a splanchnic mesodermal lemez E9.5.21 E10.5, Nkx2-5 kifejezést egyértelműen elhatárolja gyűrű mesoderma csak disztális, hogy a gyomor, a helyszínen, a jövőben pylorus. Az Nkx2-5 kifejeződése ezen a bél és a gyomor közötti csomóponton madarakban, egerekben, felnőtt békákban és ebihalakban (annak ellenére, hogy az ebihalak rosszul körülhatárolt gyomorral rendelkeznek, és nincs pylorus sphincter).,82 Ellenére, hogy a domain az Nkx2-5 festés kissé szélesebb az ebihalak, mint felnőtt békák (ez bővült valamivel előbb), az a tény, hogy ez a marker fejezik ki, még hiányában záróizmán, azt sugallja, hogy az Nkx2-5 lehet játszani mintázás szerepek független a lehetséges szerepe a fejlődés, a záróizom per se. Mivel az Nkx2-5-null egér embriók nagyon korán halnak meg a szívhibákban, a sphincter morfogenezisben vagy általában a mintában való részvételének 85 elemzését feltételes megközelítéssel kell elemezni.,
a csaj, az Nkx2-5 kifejezést domain található a pylorus pedig egybeesik a domain a Bmp-receptorok, Bmpr1b, valamint Bmpr1a.83 Bmp4, az egyik a ligandumok ezek a receptorok, kizárják a zúzáját, valamint pylorus, de kifejezve a szomszédos bél mesoderma. Méhen kívüli kifejezése vagy Bmp4, vagy a receptorok a zúza szélesíti a domain az Nkx2-5 expression83, míg méhen kívüli kifejezése bölcsem csökkenti azt.83,84 ezenkívül a BMP receptorok túlzott expressziója aktiválja az Nkx2-5-et sejt autonóm módon., Az ektopiás Bmp4 kifejezés megváltoztatja a zúza epithelium jellegét is, hogy hasonlítson a pylorikus régióra.84 érdekes módon ez a gyomor markerek (Sox2 és Barx1), a bél markerek (CdxA és Nkx2.3) vagy az egész régió markereinek (Pdx1) kifejeződése nélkül történik. Így, ezek a korai vizsgálatok azt javasolta, hogy Bmp4 (ami után az Shh jeleket a endoderm) közvetlenül felelős a minta Nkx2-5 kifejezést a pylorus, valamint az Nkx2-május 5-viszont aktiválja jelzi, hogy beszélni vissza a hám meghatározni a karakter.,
az Nkx2-5 aktiválása mellett a BMP útvonalaktivitása aktiválja a Sox9 expressziót a pylorikus mezenchimben sejt-autonóm módon.83,86 érdekes módon az Nkx2-5 helytelen kifejezése nem befolyásolja a Sox9 kifejezést (és fordítva), ami arra utal, hogy a BMP mindegyik tényezőjének aktiválására független utak vannak.,86,87 Chick zizzard endoderm lehet alakítani pylorikus típusú hám által misexpression domináns-negatív formái Nkx2-5 (enrepNkx2-5) vagy Sox9 (Sox9DCter), bár epiteliális átalakítás enrepNkx2-5 ilyen módon hiányos,83,87 ami arra utal, hogy Nkx2-5 nem elegendő, hogy meghatározza a pyloric régióban. Érdekes, hogy misexpression a Gremlin a zúza mesoderma hozamok hasonló epithelialis fenotípus, mint Bmp4, Bmpr1b, Nkx2-5, vagy Sox9 misexpression, ami arra utal, hogy Nkx2-5 és/vagy Sox9 meghatározhatja pylorus hám közvetve rendelet a Gremlin kifejezés.,87 E hipotézis alátámasztására a sox9 vagy a Sox9DCter helytelen kifejezése a gyomor mesoderm-ben kibővíti vagy csökkenti a Gremlin expresszióját. Mivel az Nkx2-5 nem szabályozza a Sox9-et, és az Nkx2-5 és a Gremlin közötti szabályozási kapcsolat nem tisztázott, az Nkx2-5 által a pylorialis epithelialis fenotípust szabályozó mechanizmus megoldatlan marad.
egy másik molekula, amelyről ismert, hogy fontos a pylorus kialakulásában, a Barx1, amelyet fent említettünk homeobox doménfehérjeként, amely a mezenchimben aktiválódik a Sox2 pozitív léziók alatt a Cdx2-null sejtekben., Az egérben a Barx1 kifejeződik a korai embrió gyomor mesenchyme – jében, de hiányzik a gyomorból az újszülöttben és a felnőttben.26,33 a Barx1-null újszülött állatokban (amelyeket vegyes háttérrel kell előállítani, hogy túléljék az E12-t), a Cdx2 expressziót elölről kiterjesztik, bár a Cdx2 expresszió éles elülső határát továbbra is megfigyelik.A 26Pdx1-et is kiterjesztik, úgy, hogy Elülső határa a laphámos erdőtomával szemben álljon, mintha a korpusz hiányzik vagy csonka lenne., A záróizmán teljesen eltűnt a Barx1 null állatokat, mint fentebb már azt feltételezték, hogy ez annak köszönhető, hogy nőtt Utazó jelzés a gyomorban következő indukciós az Utazó gátlók Sfrp1, valamint Sfrp2.33
Barx1 is szükséges morphogenesis a lépben, de ebben az esetben, a szerep nem jár az ellentét az Utazó jelzés.26 inkább a Barx1 elvesztése csökkenti a WT1 expresszióját a lépben., A WT1-et a mesothelium és a lép mezenchimben fejezik ki, és vesztesége, mint a Barx1 elvesztése, kisebb lépet eredményez, amely nincs jól elkülönítve a hasnyálmirigytől. Azonban, ellentétben a Bapx1-null egerek fent leírt helyzetével, ez a folyamatos társulás a hasnyálmirigyben a Barx1-null állatokban nem eredményez metaplasztikus növekedést a hasnyálmirigyben.,26 mivel ezek a metaplasztikus elváltozások a lép és a hasnyálmirigy vad típusú társulásaiban in vitro előállíthatók, valószínűtlennek tűnik, hogy a Bapx1-null fenotípus néhány egyedi aspektusára támaszkodnak, és valószínűbb, hogy a Barx1-null állatoknak nincsenek bizonyos jelek, amelyek lehetővé teszik az ilyen struktúrák kialakulását.
mint a Barx1 és az Nkx2-5, A Bapx1 (Nkx2-3) a lép-és a pylori morfogenezis kritikus szereplője., A Bapx1 valamivel később aktiválódik, mint a Barx1 és Nkx2-5, a csibében pedig először a bal oldali mezodermben, majd később a feltételezett zúza-ban, ahol fokozatosan koncentrálódik a pylorus mellett.88 a tyúkembriókban az ektopiás Bapx1 expresszió gátolja a Bmp4 és Wnt5a expressziót a proventriculusban, és átalakítja a proventriculus epitéliumot és a mesenchimet gizzard-szerű morfológiává.,88 ezért feltételezik, hogy Bapx1 a zúza jogi aktusok, hogy elnyomja Bmp4, valamint Wnt5a ebben a régióban, sőt, megnyilvánulása, Bapx1, amely kapcsolódik a engrailed repressor eredmények a méhen kívüli aktiválása Bmp4, valamint Wnt5a a zúzáját. A proventriculus részleges gizzarddá történő átalakulása akkor is megfigyelhető, amikor az Nkx2-5 domináns-negatív formáját a proventriculusban fejezik ki, de a Bmp4 és a Wnt5a kifejezés ebben az esetben nem változik.83 ezenkívül az ektopiás Bapx1 nem befolyásolja az Nkx2-5, Barx1 vagy Pdx1 kifejeződését, ami arra utal, hogy nem áll fenn ezen tényezők előtt.,88
az egér, Bapx1 fejezi ki a antrum a E10.5, egy éles elülső határ találkozásánál között a antrum a corpus; később, a kifejezés kibővül a legtöbb gyomor, bár a kifejezés az alacsony szinten. A bapx1 célzott megzavarása a pylori szűkület (a pylori sphincter rendellenessége) elvesztését és az antrum rövidülését eredményezi,27, de nem zavarja az Nkx2-5 kifejezést., Verzi és kollégái kétszeresen is megvizsgálták az egereket a Bapx1 és Barx1 esetében, és megállapították, hogy a fenotípus hasonlít a Barx1 null állatéhoz; a corpus rész a Barx1 null-ban csonka, mint a Bapx1 null állatoknál. Továbbá, míg a Bapx1−/− egerekben a Barx1 expresszió nem zavart (vagy esetleg megnövekedett), a Bapx1 expresszió jelentősen csökkent a Barx1 null állatokban, megállapítva, hogy a Barx1 episztatikus a Bapx1-hez a fejlődő antrumban.27
a homeobox transzkripciós faktor Six2 a hátsó gyomorra is lokalizálódik. Az egérben a Six2 az E10.5-től az E14-ig fejeződik ki.,(5) ha kifejezése jelentősen lecsökken, és kifejezési területe egy olyan régióra korlátozódik, amely csak a pylorusig terjed.A 28six2 a béka és a csaj hátsó gyomrában is kifejeződik, jelezve, hogy valószínűleg ez a régió jelzőprogramjának kulcsfontosságú eleme.82Six2 mutánsok ektopikusan kifejezik a Bmp4-et a pylorusnál; így a Six2 felelős lehet (talán a Bapx1-rel együtt) a Bmp4 csökkentéséért ebben a régióban., Emellett a Hat2 null állat az Nkx2-5, A Sox9 és a Grem1 kifejeződésének csökkenését (de nem kihalását), a Bmp4 doménnek a hátsó gyomor mesodermbe történő kiterjesztését és a pylorus szűkület elvesztését mutatja.A 28six2, mint például az Nkx2-5, a feltételezett pylorus egyik legkorábbi markere; mint ilyen, ez lehet a pylorikus morfogenezis fontos hajtóereje, de pontosan hogyan kapcsolódik ehhez a fejlődési programhoz, még nem világos. Kíváncsi, hogy az egérben a Six2 hiánya lehetővé teszi a Bmp4 ektopiás expresszióját, de csökkenti az Nkx2-5 és a Sox9 tartományát.,28 ez az ellenkezője annak, amit a csajban látunk, ahol az ektopiás Bmp4 kiterjeszti mindkét gén doménjét. További vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy megértsük ezeket a különböző válaszokat. Az 5. ábra összefoglalja a pylorus fejlődését jellemző szabályozási kölcsönhatásokat.
ábra. 5. A pylori mesenchyme fejlődését jellemző génszabályozási kölcsönhatások egyszerűsített összefoglalása. Az epitheliális gének a vonal felett vannak ábrázolva, míg a mezenchimális gének a vonal alatt vannak., A csillagok olyan tényezőket jeleznek, amelyekről kimutatták, hogy szükségesek a pylori szűkület kialakulásához. A részleteket lásd a szövegben.