Veleszületett K-Vitamin-Függő Alvadási faktor Hiány, 1-es Típus: Ritka Vérzési Rendellenesség

Absztrakt

Kombinált hiány K-vitamin-függő véralvadási faktorok általában egy szerzett klinikai probléma, ami gyakran a máj, felszívódási zavar vagy warfarin túladagolás. A betegség örökölt formája azonban nagyon ritka., Itt egy 4 hónapos kislányról van szó, aki 2 hetes kórtörténetében több zúzódás és 1 napos kórtörténetében jobb combduzzanat szerepelt, miután megkapta a 4. havi oltását. A laboratóriumi vizsgálatok anémiát (Hb 6,0 g / dL) mutattak ki rendkívül hosszan tartó PT-vel és APTT-vel. Tényező vizsgálat feltárta, hiány K-vitamin-függő véralvadási faktorok II, VII, IX, X, valamint a protein C, protein S. Egész-exome szekvenálás észlelt egy regény homozigóta mutáció (c.44-5T>p.(?,)) a γ-glutamil-karboxiláz (GGCX) génben, amely az autoszomális recesszív kombinált K-vitamin-függő véralvadási faktorokért felelős, 1-es típusú hiány.

© 2020 A szerző(k) által közzétett S. Karger AG, Basel

Bevezetés

örökletes kombinált K-vitamin-függő véralvadási faktorok hiánya (VKCFD) egy ritka veleszületett vérzési rendellenesség, amely a II, VII, IX és X véralvadási faktorok, valamint a természetes antikoagulánsok protein C, protein S és protein Z változóan csökkent szintjét eredményezi ., A vérzéses megnyilvánulás enyhe vagy súlyos, súlyos esetekben az újszülöttkori időszakban jelentkezik . A könnyű véraláfutás gyakori jelenség; a vérzéses tünetek azonban életveszélyesek lehetnek. Spontán, kisebb traumával vagy sebészeti beavatkozással fordulhat elő. A köldökzsinórvérzésről számoltak be, míg a hemarthrosist ritkán írják le . A mucocutan vérzés, mint például a gyomor-bélrendszeri vérzés, az antibiotikum terápia után is megjelenhet, mivel a bélbaktériumok csökkent K-vitamin-termelése miatt., A VKCFD néha halálos intrakraniális vérzést okozhat az élet első heteiben, ami hasonló az újszülöttek vérzéses betegségéhez, amely a megszerzett K-vitamin hiányából ered .

a warfarin embriopathiában tapasztaltakhoz hasonló fejlődési és csontrendszeri anomáliák is gyakran előfordulnak nem homeosztatikus tünetekkel . Ez magában foglalja a hosszú csont epiphysis elfojtását, az ujjak disztális ujjperceinek rövidségét és az orr hypoplasia kialakulását ., Csontritkulásról és pseudoxanthoma elasticum-szerű rendellenességekről számoltak be a klasszikus szérum keringő markerek nélküli csontritkulásról .

A VKCFD egy autoszomális recesszív rendellenesség,amelyet a γ-glutamil-karboxiláz vagy a K2-vitamin, 3-epoxid-reduktáz komplex génjeinek mutációi okoznak . Ez a két fehérje szükséges a γ-karboxilációhoz, egy posztszintetikus módosításhoz, amely lehetővé teszi a koagulációs fehérjék megfelelő működésének megjelenítését . A VKCFD-ben észlelt fejlődési és csontrendszeri anomáliák számos nemhemosztatikus fehérje hibás γ-karboxilációjának eredménye ., Fontos megkülönböztetni ezt az állapotot más körülményektől, mind veleszületett, mind szerzett, mind genotípus-elemzésre van szükség a diagnózis megerősítéséhez. A K-Vitamin alkalmazása a vkcfd terápiájának alapja; műtét vagy súlyos vérzéses epizódok során azonban friss fagyasztott plazma (FFP) kiegészítésre lesz szükség. Emellett a protrombin komplex koncentrátumok és a rekombináns aktivált FVII-vel és K-vitamin kiegészítéssel történő kombinációs terápia alternatív kezelési lehetőségeket is jelenthet ., A korai diagnózissal és a terápia korai megkezdésével a VKCFD jó prognózissal rendelkezik, minimális hatással az érintett betegek életminőségére. Mindazonáltal tartós fogyatékossági következmények fordulhatnak elő súlyosan érintett betegeknél, akiket kritikus események, például intrakraniális vérzés után diagnosztizáltak .,

esetjelentés

egy korábban egészséges, 4 hónapos Szíriai lányt az elsődleges egészségügyi központból kórházba utaltak, ahol 2 hetes anamnézisében könnyű zúzódások voltak a hasfalon és a felső végtagokon, valamint 1 napos anamnézisben szerepelt a jobb comb duzzanata a 4.havi vakcina beadása után. A terhesség 41. hetében született normál hüvelyi szüléssel; születési súly: 3, 295 kg, hossza: 48 cm, fej kerülete: 35 cm. A születés előtti és a születés utáni történelem nem volt figyelemre méltó. A baba a szülés után K-vitamin injekciót kapott, az újszülött szűrése pedig normális volt.,

kizárólagos szoptatást kapott; növekedése és fejlődése korához képest normális volt. Ő az egyetlen gyermek 1. unokatestvére szülők. A családban nem fordult elő hasonló vérzési rendellenesség, májbetegség vagy más örökletes rendellenesség.

a vizsgálat során a következőket találták: hőmérséklet 38,2 °C, HR 168/perc, RR 42/perc, BP 98/54 Hgmm és SpO2 95% szobahőmérsékleten. Súlya 7,7 kg volt (92. centil a WHO növekedési táblázataiban), hossza 63 cm (24,8 centil a WHO növekedési táblázataiban). Sírt, kényelmetlenül nézett ki, sápadt, de jól perfundált., Finom craniofacialis diszmorf jellegzetességei vannak, mint a bilaterális időbeli kopaszság, a kiemelkedő homlok, a rövid orrhíd, a kis orrhíd, a rövid philtrum és a micrognathia. A szisztémás vizsgálat figyelemre méltó volt a jobb comb elülső részének gyengéd, meleg, rosszul meghatározott duzzanata mellett, amely korlátozott jobb térdhosszabbítással társult. Emellett a törzsön és a felső végtagokon többszörös ecchymosisban szenvedett.

az elsődleges egészségügyi központban végzett kezdeti vizsgálatok zavart koagulációs profilt mutattak, Hb-vel 9, 6 g/dL., Kevesebb, mint 24 óra alatt a kórházunkban végzett ismételt laboratóriumi vizsgálatok során egy csepp Hb-t 6, 0 g/dL-re, valamint véralvadási profiljának romlását tárták fel (1.táblázat).

A jobb comb ultrahangja bizonyítékot mutatott a szubkután lágyszövetet átfedő diffúz ödémára, különben nem volt gyűjtemény. FFP-t kapott, RBC-t és intravénás K-vitamint., Intravénás antibiotikumokkal kezdték, tekintettel a jobb comb cellulitisz gyanújára.

ismételt laboratóriumi vizsgálatok 12 óra elteltével a véralvadási profil javulását mutatták (PT 16,1 s, APTT 51,7 s), a Hb pedig 9,1 g/dL-re emelkedett. A 2. naptól kezdve, ő lett afebrile, comb duzzanat javult, és ecchymosis kezdett halványulni.

a K-vitamin-függő véralvadási faktorok hiányának másodlagos okainak kizárására májfunkciós vizsgálatot, székletvizsgálatot, hasnyálmirigy-lipáz-és verejtékkloridvizsgálatot végeztek; mindegyik normális volt.,

a 7. napon a PT és az APTT ismét meghosszabbodott (PT 51, 0 s, APTT 65, 6 s), 2.adag K-vitamint adtak. Három nappal később az ismételt PT és APTT még kissé meghosszabbodott (PT 32,5 s, APTT 48,4 s), de stabil maradt; ezért másnap 2 mg orális K-vitamint bocsátottak ki.

gyermekgyógyászati hematológiai klinikánkon rendszeresen követték, az örökletes kombinált K-vitamin-függő véralvadási faktorok hiányát valószínű oknak tekintették. Így tovább vizsgálták az egész exome szekvenálással, amely új homozigóta mutációt észlelt (c.,44-5T>A p.(?)) az autoszomális recesszív kombinált K-vitamin-függő véralvadási faktorokért felelős ggcx génben, az 1-es típusú hiányban. Mindkét szülő heterozigóta volt ugyanarra a mutációra (2.táblázat).

érdekes módon az egész-exome szekvenálás heterozigóta mutációt (c.5191t>A, P.(Ser1731Thr)) észlelt a von Willebrand Faktorban (Ser1731Thr) VWF) gén felelős autoszomális domináns von Willebrand betegség típus 1., Mindkét szülő azonos heterozigóta volt.

továbbá egy homozigóta patogén variánst (c.19G>A P.(Glu7Lys))) is kimutattak a hemoglobin C betegségért felelős HBB génben. Mindkét szülő heterozigóta volt. HB elektroforézise HB F 7,5% – ot, Hb A2 3,3% – ot és HB C 88,7% – ot mutatott homozigóta Hb C-betegséggel összhangban.

továbbá, csontváz felmérést végeztek, amely normális volt, kivéve a hiányzó orrcsontot, ami a VKCFD-vel kapcsolatos nemhemostatikus megnyilvánulásoknak tulajdonítható (ábra. 1).

a követés során jól teljesített, vérzéses megnyilvánulás nélkül, és ezt követően szinte normális véralvadási profil volt. Utolsó klinikai látogatása 20 hónapos korban volt; az orális K-vitamin adagját másnap 4 mg-ra módosították.

Vita / következtetés

A K-vitamin-függő véralvadási faktorok kombinált hiánya általában szerzett klinikai probléma., A hibás γ-karboxiláció egy ritka, örökletes formáját, amely a vérzés korai kialakulását eredményezte, először McMillan és Roberts írta le 1966-ban, majd ezt követően K-vitamin-függő véralvadási faktorok hiányának (VKCFD) nevezték . Ez egy nagyon ritka autoszomális recesszív rendellenesség, alacsony előfordulási gyakorisággal (<30 rokon világszerte jelentett)., Biokémiai és molekuláris vizsgálatok ennek az autoszomális recesszív rendellenességnek két változatát azonosították: a vkcfd1-et, amely a γ-glutamil-karboxiláz gén (GGCX) és a VKCFD2 pontmutációihoz kapcsolódik, amelyek a K-vitamin epoxid-reduktáz gén (VKOR) pontmutációiból származnak. A vérzés súlyossága enyhe vagy súlyos.

esetünkben a VKCFD szerzett okait kizárták. Az újszülött késői vérzéses betegsége nem valószínű, mivel a beteg születéskor K-vitamint kapott. Nem volt az anyai gyógyszer lenyelése, mint például a warfarin vagy az antibiotikumok., A beteg jól prosperált, és nem volt jele felszívódási zavarnak.

az öröklött VKCFD gyanújával teljes exome szekvenálást végeztünk. Új homozigóta mutációt észlelt (c. 44_5t>A P.(?)) az autoszomális recesszív kombinált K-vitamin-függő véralvadási faktorokért felelős ggcx génben, az 1-es típusú hiányban. Mindkét szülő heterozigóta volt.

az egész exome szekvenálás egy másik heterozigóta (c.5191t>A, P.(Ser1731Thr) mutációt észlelt az autoszomális domináns von Willebrand betegségért felelős VWF génben 1.típus., Úgy gondoljuk azonban, hogy ez nem kapcsolódik a beteg vérzéses megnyilvánulásaihoz, különösen azért, mert von Willebrand faktor szintje normális, és mindkét szülő ugyanazt a változatot hordozza, és nincs vérzéses megnyilvánulása.

meglepő módon az egész exome szekvenálás homozigóta patogén variánst (c.19g>A P.(Glu7Lys)) is észlelt a hemoglobin C betegségért felelős HBB génben. A Hb elektroforézis 88,7% – os Hb C-t mutatott., A HB C (Hb CC) homozigóta betegek enyhe fokú hemolitikus vérszegénységgel rendelkezhetnek; azonban betegünk stabil hemoglobinnal rendelkezik a nyomon követés során.

A VKCFD-vel érintett betegek gyakran a nem-vérzéscsillapító tünetek eltérő mintázatát mutatják. A warfarin embriopathiában tapasztaltakhoz hasonló fejlődési és vázrendszeri rendellenességek feltűnő nem-vérzéscsillapító tulajdonságokkal rendelkeznek . Páciensünkben a csontváz vizsgálata hiányzó orrcsontot mutatott, ami a betegség nem hemosztatikus megnyilvánulására utalhat.

összefoglalva, az örökletes kombinált vkcfd egy nagyon ritka veleszületett vérzési rendellenesség., A K-Vitamin beadása a terápia alapja; mindazonáltal a kezelésre adott válasz rendkívül változó, ezért a kezelést az egyéni igényekhez kell igazítani. Az általános prognózis jó a korai diagnózishoz és a megfelelő kezeléshez. Jelentjük ezt az esetet, hogy felhívjuk a figyelmet a gyermekorvosok körében erre a nagyon ritka veleszületett vérzési rendellenességre és annak kezelésére.

tudomásunk szerint von Willebrand-kórral és hemoglobin C-betegséggel kombinált VKCFD-ről korábban nem számoltak be.,

nyugtázás

köszönjük a leírt beteg szüleinek, hogy lehetővé tették számunkra, hogy megosszuk adatait. Nagy elismerésünket kívánjuk kifejezni Dr. M. K.-nek is, amiért értékes és konstruktív javaslatokat tett ebben az ügyjelentésben. Nagyon nagyra értékelték, hogy hajlandó időt adni ilyen nagylelkűen.

etikai nyilatkozat

a beteg szülei írásos beleegyezésüket adták az eset közzétételéhez, beleértve a képek közzétételét is.

közzétételi nyilatkozat

a szerzőknek nincs érdekellentétük a kijelentéshez.,

finanszírozási források

nincs.

szerzői hozzájárulások

S. A. A.: írta a kéziratot.

M. A. R.: felügyelte és felülvizsgálta a kéziratot.

S. M. S.: segített felügyelni a kéziratot.

M. A. A.: segített írásban a vita része a kézirat.

Napolitano M, Mariani G, Lapecorella M. A K-vitamin-függő véralvadási faktorok örökletes kombinált hiánya. Orphanet J Ritka Dis. 2010 július; 5 (1): 21.

külső források

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

McMillan CW, Roberts HR. N Engl J Med., 1966 Jun;274(23):1313–5.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Brenner B, Tavori S, Zivelin A, Keller CB, Suttie JW, Tatarsky I, et al. Hereditary deficiency of all vitamin K-dependent procoagulants and anticoagulants. Br J Haematol. 1990 Aug;75(4):537–42.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Boneh A, Bar-Ziv J., Hereditary deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors with skeletal abnormalities. Am J Med Genet. 1996 Oct;65(3):241–3.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Bhattacharyya J, Dutta P, Mishra P, Dixit A, Srinivas U, Kannan M, et al. Congenital vitamin K-dependent coagulation factor deficiency: a case report. Blood Coagul Fibrinolysis. 2005 Oct;16(7):525–7.,

külső források

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Pauli RM, Lian JB, Mosher DF, Suttie JW. Egyesület veleszületett hiánya több K-vitamin-függő alvadási faktorok, valamint a fenotípus a warfarin embryopathy: nyomokat, hogy a mechanizmus teratogenitás kumarin származékok. J Hum Genet Vagyok. 1987 október;41(4): 566-83.,

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)

Lapecorella M, Napolitano M, Bernardi F, Pinotti M, Sbrighi PS, Marchetti G, et al. Effective hemostasis during minor surgery in a case of hereditary combined deficiency of vitamin K-dependent clotting factors. Clin Appl Thromb Hemost. 2010 Apr;16(2):221–3.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Vanakker OM, Martin L, Gheduzzi D, Leroy BP, Loeys BL, Guerci VI, et al., Pseudoxanthoma elasticum-like phenotype with cutis laxa and multiple coagulation factor deficiency represents a separate genetic entity. J Invest Dermatol. 2007 Mar;127(3):581–7.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Darghouth D, Hallgren KW, Shtofman RL, Mrad A, Gharbi Y, Maherzi A, et al. Compound heterozygosity of novel missense mutations in the gamma-glutamyl-carboxylase gene causes hereditary combined vitamin K-dependent coagulation factor deficiency. Blood., 2006 Sep;108(6):1925–31.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Weston BW, Monahan PE. Familial deficiency of vitamin K-dependent clotting factors. Haemophilia. 2008 Nov;14(6):1209–13.

External Resources

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Abajas Y, Monahan PE. Congenital deficiency of vitamin K-dependent clotting factors disease overview. Rare Coagulation Disorders. 2014.,blication Részletek

az Első Oldal Előnézeti

Érkezett: július 19, 2019
Elfogadta: február 11, 2020
Közzé az interneten: február 25, 2020
Kérdés kiadás dátuma: április 2020-ig

Száma Nyomtatandó Oldalak: 5
Száma Számok: 1
Táblázatok Száma: 2

eISSN: 2571-726X (Online)

további információ: https://www.karger.com/DMJ

Open Access License / gyógyszeradagolás / jogi Nyilatkozat

Ez a cikk Creative Commons Attribution-Kereskedelmi-NoDerivatives 4.,0 nemzetközi licenc (CC BY-NC-ND). A kereskedelmi célú felhasználás és terjesztés, valamint a módosított anyagok terjesztése írásbeli engedélyt igényel. Gyógyszeradag: a szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak biztosítására, hogy a szövegben szereplő gyógyszerkiválasztás és adagolás összhangban legyen a közzététel időpontjában érvényes ajánlásokkal és gyakorlattal., Tekintettel azonban arra, hogy a folyamatban lévő kutatások, változások a kormány rendeleteket, valamint a folyamatos információáramlás kapcsolatos gyógyszeres kezelés, kábítószer reakciók, az olvasó sürgette, hogy ellenőrizze a használati utasítást minden gyógyszer, az esetleges változásokat a jelzések, valamint az adagolás, valamint a hozzáadott figyelmeztetések, óvintézkedések. Ez különösen akkor fontos, ha az ajánlott szer egy új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer. Jogi nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők nyilatkozatai, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k)., A reklámok vagy / vagy termékhivatkozások megjelenése a kiadványban nem garancia, jóváhagyás vagy jóváhagyás a hirdetett termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságára. A kiadó vagy a szerkesztő(k) vállalunk felelősséget semmilyen személyi sérülés vagy anyagi eredő bármely ötletek, módszerek, utasításokat, vagy bekezdésében említett termékek a tartalom, vagy a reklámok.