növekedési hormon-felszabadító peptidek és a szív: secretagoges vagy cardioprotectors?

lásd Iwase et al. ebben a számban.

a növekedési hormon (GH) és az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) multifunkcionális hormon, melynek erős kardiotróp hatása van a szülés előtti és a szülés utáni szívfejlődésben., Állatkísérletekből és klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok dokumentálták a GH-IGF-1 tengely jótékony hatását a szív hipertrófiájára és kontraktilis funkciójára GH-hiány, kardiomiopátia és ischaemia reperfúziós sérülés esetén . Myocardialis infarctus következtében szívelégtelenségben szenvedő patkányoknál a GH és az IGF-1 fokozta a szívteljesítményt és csökkentette a szisztémás vaszkuláris rezisztenciát ., Újabban Sussman laboratórium kimutatta, hogy a szív-specifikus overexpressziója, attenuált dilatatív cardiomyopathia a tropomodulin-overexpressing transzgenikus egerek volt kapcsolódó normalizálás a bal kamrai (LV) a tömeg, a megnövekedett myocyte száma, illetve javult LV végén a diasztolés nyomás, a dp/dt, valamint −dp/dt. Egy hét beteggel végzett előzetes, nem kontrollált klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a GH javította a szívizom tömegét, a szív kimenetét és a kamrai mechanikai munkát ., Azonban egy későbbi kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatban a nagyobb számú krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek miatt dilatatív cardiomyopathia megállapította, hogy a rekombináns humán GH fokozott LV tömeg, de nem volt javulás LV funkció vagy a klinikai állapot . Ezek az egymásnak ellentmondó eredmények, valamint a magas dózisú GH súlyos betegségben szenvedő betegek fokozott morbiditásáról és mortalitásáról szóló jelentés alternatív kezelési módok kereséséhez vezettek.,

a GH-releasing peptidek (GHRP) a szintetikus peptidek heterogén csoportja, amelyek a hypothalamus és az agyalapi mirigy specifikus G-protein-coupled receptorain hatásos GH-secretagógként működnek. A közelmúltban kimutatták, hogy a szívizom olyan funkcionális GHRP receptorokat fejez ki, amelyek úgy tűnik, hogy különálló kötési tulajdonságokkal rendelkeznek az agyalapi mirigy receptoraihoz képest . Locatelli et al. a GHRP hexapeptid hexarelin dokumentált kardioprotektív hatásai ischaemiás reperfúziós sérülésekben a hypophysectomizált patkányokból izolált szívekben. Tivesten et al., ezt követően azt mutatták, hogy egy 2 hetes hexarelin-és GH-kezelés javította a stroke térfogatát és csökkentette a teljes perifériás rezisztenciát kísérleti myocardialis infarctusnak kitett patkányokban. Humán vizsgálatokban az akut hexarelin-kezelés növelte az LV ejekciós frakciót normál és GH-hiányos betegekben, de súlyos dilatált kardiomiopátia esetén nem . Bypass műtéten átesett koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a hexarelin akut alkalmazása, de nem rGH vagy GH-felszabadító hormon, az LV ejekciós frakció gyors növekedését, a szív indexét és a szív kimenetét okozta ., Bár ezek a vizsgálatok a hexarelin GH-független hatásaira utalnak, egyes esetekben a hexarelin és az exogén GH hatásai hasonlóak voltak, és a hexarelin és az IGF-1 és GH szérumszintje közötti összefüggés nem volt teljesen meghatározva.

egy ebben a kiadásban megjelent tanulmányban, Imazio et al. meggyőzően bizonyítja, hogy a 4 hetes GHRP-6-os kezelés csillapítja az LV diszfunkciót és dilatációt dilatált cardiomyopathiás hörcsögökben olyan koncentrációkban, amelyek nem voltak hatással a szérum GH és IGF-1 szintjére., Érdekes módon ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a GH és a GHRP eltérő molekuláris mechanizmusokat válthat ki, mivel a GH, de nem a GHRP növelte a falvastagságot és a pitvari natriuretikus peptid expresszióját, amely a hipertrófia markere. Ezért lehetséges, hogy a GHRP inotróp válaszokat fejt ki, de nem befolyásolja a hipertróf növekedést. Ennek a fogalomnak a támogatása A Xu et al. aki jelentette, hogy egy pozitív inotrop hatás a GHRP társul az indukciós kétfázisú Ca2+ hajléktalanok elszigetelt újszülött felnőtt patkány kamrai myocytes., Másrészt a GHRP-6 azon képessége, hogy megakadályozza az akut myocardialis ischaemiának kitett kardiomiopátiás kutyák hirtelen halálát, a nem ischaemiás zónában megnövekedett falvastagsággal társult . Mindazonáltal ezek a vizsgálatok egyértelműen meghatározzák a GHRP kardioprotektív szerepét, függetlenül attól, hogy képes-e GH szekréciót kiváltani.

sokkal kevésbé ismert a GHRP ezen kardioprotektív hatásait transzdukáló sejtmechanizmusokról. Ennek a peptidnek legalább két különböző receptorát, a GHS-R-t és a b-típusú scavenger receptor CD36-ot azonosítottak a szívizomban ., A GHS-R egy foszfolipáz C aktivációhoz kapcsolódó gq-kapcsolt receptor, amely közvetítheti a GHRP hatását a szív myocyta Ca2+ tranziensekre . CD36, amely kötődik exogén GHRP de nem az endogén GH secretagogue ghrelin, fejezik ki a koronária erek, s úgy tűnik, hogy pár protein kináz C L-típusú Ca2+ csatornák, hogy növelje az érszűkület válaszul hexarelin . A megnövekedett CD36 expresszió a hexarelin kardioprotektív hatásait is figyelembe veheti ischaemia–reperfúzió után hypophysectomizált patkányokban ., Másrészt a ghrelin és a des-Acil ghrelin, amely nem kötődik a GHS-R – hez, erk1/2-és PI 3-kinázfüggő mechanizmusokon keresztül gátolja a szív myocyta és endothel sejt apoptózisát . Így valószínű, hogy mindkét receptor altípus hozzájárul a GHRP szívműködéséhez. További vizsgálatokra van szükség az egyes receptorok által aktivált sejtes jelátviteli utak tisztázásához, valamint azok pontos szerepének a GHRP kardioprotektív hatásaiban.