most megvizsgáljuk a biokémiai válaszokat egy sor fiziológiai állapotra. Első példánk az éhen táplált ciklus, amelyet mindannyian megtapasztalunk az esti étkezés utáni órákban és az éjszakai gyorsaságban. Ennek az éjszakai éheztetett ciklusnak három szakasza van: az étkezés utáni postabszorptív állapot, az éjszakai korai böjt, a reggeli utáni refed állapot., A sok biokémiai változás egyik fő célja ebben az időszakban a glükóz homeosztázis fenntartása—azaz állandó vércukorszint.
a jól táplált, vagy postabsorptive, állapot. Az esti étkezés elfogyasztása és megemésztése után a glükóz és az aminosavak a bélből a vérbe kerülnek. Az étkezési lipideket chylomicronokba csomagolják,és a nyirokrendszer a vérbe szállítja. Ez a táplált állapot az inzulin szekréciójához vezet, amely az üzemanyag-anyagcsere két legfontosabb szabályozója, a másik szabályozó a glukagon., A hasnyálmirigy β sejtjei által termelt inzulin hormon szekrécióját a glükóz és a paraszimpatikus idegrendszer stimulálja (30.15 ábra). Lényegében az inzulin jelzi a táplált állapotot—serkenti az üzemanyagok tárolását, a fehérjék szintézisét számos módon. Az inzulin például fehérjekináz-kaszkádokat indít el—serkenti a glikogén szintézist mind az izomban, mind a májban, és elnyomja a máj glükoneogenezisét. Az inzulin felgyorsítja a máj glikolízisét is, ami viszont növeli a zsírsavak szintézisét.,
a máj segít korlátozni a glükóz mennyiségét a vérben a bőséges idő alatt azáltal, hogy glikogénként tárolja, hogy szűkösség idején képes legyen felszabadítani a glükózt. Hogyan távolítják el a felesleges vércukorszintet étkezés után? Az inzulin felgyorsítja a vércukorszint GLUT2 általi felvételét a májba. A glükóz 6-foszfát szintje a májban emelkedik, mert csak akkor töltik meg a glükokináz katalitikus helyeit glükózzal. Emlékezzünk arra, hogy a glükokináz csak akkor aktív, ha a vércukorszint magas., Következésképpen a máj a vércukorszint emelkedésével gyorsabban képez 6-foszfátot. A glükóz 6-foszfát növekedése inzulinhatással párosulva glikogénraktárak felhalmozódásához vezet. A glikogénszintézisre és a tárolásra gyakorolt hormonális hatásokat maga a glükóz közvetlen hatása erősíti. A foszforiláz a glükózérzékelő amellett, hogy a glikogént hasító enzim., Ha a glükózszint magas, a glükóz foszforiláz a-hoz való kötődése az enzimet érzékenyvé teszi egy olyan foszfatáz hatására, amely átalakítja azt foszforiláz b-be, amely nem bontja le könnyen a glikogént. Így a glükóz alloszterikusan eltolja a glikogén rendszert a lebontószerről szintetikus üzemmódra.
a magas inzulinszint a táplált állapotban elősegíti a glükóz bejutását az izom-és zsírszövetbe is. Az inzulin serkenti a glikogén szintézisét az izom, valamint a máj által., A glükóz bejutása a zsírszövetbe glicerin-3-foszfátot biztosít a triacil-glicerinek szintéziséhez. Az inzulin hatása kiterjed az aminosav és a fehérje anyagcserére is. Az inzulin elősegíti az elágazó láncú aminosavak (valin, leucin és izoleucin) izom általi felvételét. Valójában az inzulin általános stimuláló hatással van a fehérjeszintézisre, ami elősegíti az izomfehérje felépítését. Ezenkívül gátolja a fehérjék intracelluláris lebomlását.
a korai böjt állapota., A vércukorszint néhány órával az étkezés után csökkenni kezd, ami az inzulinszekréció csökkenéséhez és a glukagonszekréció emelkedéséhez vezet; a glukagont a hasnyálmirigy α sejtjei választják ki az éhomi állapot alacsony vércukorszintjére adott válaszként. Ahogy az inzulin jelzi a fed állapotát, a glukagon jelzi az éhezett állapotot. A glikogénraktárak mobilizálására szolgál, ha nincs glükóz étrendi bevitele. A glukagon fő célszerve a máj., A glukagon serkenti a glikogén lebontását és gátolja a glikogénszintézist a foszforiláz foszforilációjához és aktiválódásához vezető ciklikus AMP kaszkád kiváltásával, valamint a glikogénszintáz gátlásával (21.5 pont). A glukagon a piruvát termelésének csökkentésével, valamint az acetil-CoA-karboxiláz aktivitásának csökkentésével gátolja a zsírsav szintézisét úgy, hogy nem foszforilált állapotban tartja. Ezenkívül a glukagon serkenti a glükoneogenezist a májban, és gátolja a glikolízist az F-2,6-BP szintjének csökkentésével.,
a glukagon összes ismert hatását a ciklikus AMP által aktivált protein-kinázok közvetítik. A ciklikus AMP kaszkád aktiválása magasabb foszforiláz a-aktivitást és alacsonyabb glikogénszintáz a-aktivitást eredményez. A glukagon erre a kaszkádra gyakorolt hatását erősíti a glükóz foszforiláz a-hoz való csökkent kötődése, ami miatt az enzim kevésbé érzékeny a foszfatáz hidrolitikus hatására. Ehelyett a foszfatáz a foszforiláz a-hoz kötődik, így a szintáz aktív foszforilált formában marad., Következésképpen a glikogén gyors mobilizálása van.
a glikogénből származó glükóz 6-foszfát hidrolízisével képződött nagy mennyiségű glükózt ezután felszabadítják a májból a vérbe. Az alacsony inzulinszintre reagálva csökken a glükóz bejutása az izom-és zsírszövetbe. A vércukorszint csökkent izom-és zsírszöveti hasznosítása szintén hozzájárul a vérglükózszint fenntartásához. A glukagon ezen hatásának nettó eredménye, hogy jelentősen növeli a glükóz felszabadulását a májban.,
mind az izom, mind a máj zsírsavakat használ üzemanyagként, amikor a vércukorszint csökken. Így a vércukorszintet 80 mg/dl-nél vagy annál magasabb szinten tartják három fő tényezővel: (1) a glikogén mobilizálása és a glükóz felszabadulása a májban, (2) a zsírsavak zsírszövet általi felszabadulása, és (3) a glükózról a zsírsavakra az izom és a máj által használt üzemanyag eltolódása.
mi az eredménye a máj glikogénraktárainak kimerülésének?, A laktátból és alaninból származó glükoneogenezis folytatódik, de ez a folyamat csupán a perifériás szövetek által már laktáttá és alaninná átalakított glükózt váltja fel. Ezenkívül az agy teljesen oxidálja a glükózt CO2-re és H2O-ra. így a glükóz nettó szintéziséhez egy másik karbonforrásra van szükség. Glicerin megjelent a zsírszövet a lipolízis nyújt néhány, a szén, a fennmaradó szénatom jön a hidrolízis izom-fehérjék.
a refed állapot. Melyek a biokémiai válaszok egy kiadós reggelire?, A zsírt pontosan úgy dolgozzák fel, ahogy a normál táplált állapotban feldolgozzák. A glükóz esetében azonban nem ez a helyzet. A máj kezdetben nem szívja fel a glükózt a vérből,hanem inkább a perifériás szövetekre hagyja. Ezenkívül a máj glükoneogén üzemmódban marad. Most azonban az újonnan szintetizált glükózt használják a máj glikogénraktárainak feltöltésére. Mivel a vércukorszint tovább emelkedik, a máj befejezi a glikogénraktárak feltöltését, és elkezdi feldolgozni a zsírsav szintéziséhez szükséges maradék felesleges glükózt.
30.3.1., Az elhúzódó éhezés metabolikus adaptációi minimalizálják a fehérje lebomlását
milyen adaptációk vannak, ha a böjtöt az éhezés pontjáig meghosszabbítják? Egy tipikus jól táplált 70 kg-os embernek üzemanyag-tartalékai vannak, összesen körülbelül 161 000 kcal (670 000 kJ; lásd a 30.1 táblázatot). A 24 órás energiaigény körülbelül 1600 kcal (6700 kJ) – tól 6000 kcal-ig (25 000 kJ) terjed, az aktivitás mértékétől függően. Így a tárolt üzemanyagok elegendőek az éhezés kalóriaigényének kielégítéséhez 1-3 hónapig. A szénhidráttartalékok azonban csak egy nap alatt kimerülnek.,
még éhezési körülmények között is a vércukorszintet 2, 2 mM (40 mg/dl) felett kell tartani. Az éhezés során az anyagcsere elsődleges prioritása az, hogy elegendő glükózt biztosítson az agynak és más szöveteknek (például a vörösvérsejteknek), amelyek teljesen függenek ettől az üzemanyagtól. A glükóz prekurzorai azonban nem bőségesek. A legtöbb energiát a triacil-glicerinek zsíros Acil-fajtáiban tárolják. Emlékezzünk vissza, hogy a zsírsavakat nem lehet glükózzá alakítani, mivel az acetil-CoA nem alakítható át piruváttá (22.3.7 pont)., A triacil-glicerin glicerin-összetétele glükózzá alakítható, de csak korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre. A glükóz egyetlen lehetséges forrása a fehérjék lebomlásából származó aminosavak. A fehérjéket azonban nem tárolják, így minden bontás a funkció elvesztését teszi szükségessé. Így az éhezés során az anyagcsere második prioritása a fehérje megőrzése, amelyet úgy érünk el, hogy a felhasznált üzemanyagot glükózról zsírsavakra és ketontestekre helyezzük át (30.16 ábra).
30.16
üzemanyag választás éhezés közben., A zsírsavak és a ketontestek plazmaszintje növekszik az éhezés során, míg a glükózé csökken.
az éhezés első napján bekövetkező anyagcsere-változások olyanok, mint az éjszakai böjt után. Az alacsony vércukorszint az inzulinszekréció csökkenéséhez és a glukagon fokozott szekréciójához vezet. A domináns anyagcsere folyamatok a triacilglicerolok mobilizálása a zsírszövetben és a glükoneogenezis a májban. A máj saját szükségleteihez energiát nyer a zsírszövetből felszabaduló zsírsavak oxidálásával., Következésképpen az acetil-CoA és a citrát koncentrációja növekszik, ami kikapcsolja a glikolízist. A glükóz izom általi felvétele jelentősen csökken az alacsony inzulinszint miatt, míg a zsírsavak szabadon belépnek. Következésképpen az izom szinte teljes egészében a glükózról a zsírsavakra vált az üzemanyag számára. A zsírsavak izom általi β-oxidációja megállítja a piruvát acetil-Coává történő átalakulását, mivel az acetil-CoA stimulálja a piruvát-dehidrogenáz komplex foszforilációját, ami inaktívvá teszi (17.2.1.szakasz)., Ezért a piruvátot, a laktátot és az alanint glükózzá alakítás céljából a májba exportálják. A triacil hasításából származó gliceringlicerinek egy másik nyersanyag a glükóz szintéziséhez a májban.
a proteolízis szénvázakat is biztosít a glükoneogenezishez. Az éhezés során a lebontott fehérjéket nem pótolják, és szénforrásként szolgálnak a glükózszintézishez. A kezdeti fehérjeforrások azok, amelyek gyorsan megfordulnak, például a bélhám fehérjéi, valamint a hasnyálmirigy váladékai., Az izomfehérje proteolízise a glükóz három szén-prekurzorainak egy részét biztosítja. A legtöbb állat túlélése azonban attól függ, hogy képes-e gyorsan mozogni, ami nagy izomtömeget igényel, ezért az izomveszteséget minimálisra kell csökkenteni.
hogyan csökken az izomvesztés? Körülbelül 3 napos éhezés után a máj nagy mennyiségű acetoacetátot és d-3-hidroxi-butirátot képez (ketontestek; 30.17 ábra). Az acetil-CoA-ból történő szintézisük jelentősen megnő, mivel a citromsavciklus nem képes oxidálni a zsírsavak lebomlása által generált összes acetilegységet., A glükoneogenezis kimeríti az oxaloacetát ellátását, amely elengedhetetlen az acetil-CoA belépéséhez a citromsavciklusba. Következésképpen a máj nagy mennyiségű ketontestet termel, amelyek felszabadulnak a vérbe. Ebben az időben az agy jelentős mennyiségű acetoacetátot fogyaszt a glükóz helyett. 3 napos éhezés után az agy energiaigényének körülbelül egyharmadát keton testek teljesítik (30.2.táblázat). A szív ketontesteket is üzemanyagként használ.
30.17
ketontestek máj általi szintézise.,
30.2 táblázat
üzemanyag-anyagcsere éhezés közben.
több hetes éhezés után a keton testek válnak az agy fő üzemanyagává. Az acetoacetátot úgy aktiválják, hogy a COA-t szukcinil-CoA-ból acetoacetil-CoA-t adnak (30.18 ábra). A tioláz általi hasítás ezután két acetil-CoA molekulát eredményez, amelyek belépnek a citromsav ciklusba. Lényegében a keton testek olyan zsírsavak egyenértékűek, amelyek áthaladhatnak a vér-agy gáton., Ezután naponta csak 40 g glükózra van szükség az agy számára, szemben az éhezés első napján körülbelül 120 g-mal. A zsírsavaknak a máj által ketontestekké történő hatékony átalakulása, valamint az agy általi használata jelentősen csökkenti a glükóz szükségességét. Ezért kevesebb izom lebomlik, mint az éhezés első napjaiban. A túlélés szempontjából a legfontosabb a napi 20 g izom lebontása az éhezés korai 75 g-jához képest. Az ember túlélési idejét elsősorban a triacil-glicerin depó mérete határozza meg.
30.ábra.,18
ketontestek bejutása a Citromsavciklusba.
mi történik a triacil-glicerin tárolók kimerülése után? Az egyetlen üzemanyagforrás, amely továbbra is a fehérjék. A fehérje lebomlása felgyorsul, és a halál elkerülhetetlenül a szív, a máj vagy a vesefunkció elvesztéséből ered.
30.3.2., Metabolikus megszakítása hormonok a Cukorbetegség Következtében Relatív Inzulin-Elégtelenség, valamint a Glukagon Felesleges
most úgy diabetes mellitus, egy komplex betegség, melyet súlyosan kóros üzemanyag használat: glükóz overproduced a máj, valamint kihasználva a többi szerveket. A cukorbetegség előfordulása (általában egyszerűen cukorbetegségnek nevezik) a lakosság mintegy 5% – a. Valójában a cukorbetegség a leggyakoribb súlyos anyagcsere-betegség a világon; több száz millió embert érint., Az I. típusú cukorbetegséget vagy az inzulinfüggő diabetes mellitust (IDDM) a hasnyálmirigyben lévő β-sejtek autoimmun pusztulása okozza, és általában 20 éves kor előtt kezdődik. Az inzulinfüggő kifejezés azt jelenti, hogy az egyénnek inzulinra van szüksége. A legtöbb cukorbetegnek ezzel szemben normális vagy még magasabb inzulinszintje van a vérükben, de meglehetősen nem reagálnak a hormonra. A betegség ezen formája-II. típusú vagy nem inzulinfüggő diabetes mellitus (NIDDM) néven ismert-általában az élet későbbi szakaszában jelentkezik, mint az inzulinfüggő forma.,
Diabetes-
nevezték a túlzott vizelés a betegség. Aretaeus, a második század Kappadókiai orvosa, a. d. írta: “a cukorbetegség epitétát a rendellenességhez rendelték, olyan, mint a víz szifon általi átadása.”Érzékeltette, hogy a cukorbetegség a hús és a végtagok vizeletbe olvadása.”
–
latinul, jelentése ” mézzel édesítve.”A cukor jelenlétére utal a betegségben szenvedő betegek vizeletében.,
A Mellitus megkülönbözteti ezt a betegséget a diabetes insipidustól, amelyet a víz károsodott vese reabszorpciója okoz.
I. típusú cukorbetegségben az inzulin hiányzik, következésképpen a glukagon a normálisnál magasabb szinten van jelen. Lényegében a diabéteszes személy biokémiai éhezési módban van a magas vércukorszint ellenére. Mivel az inzulin hiányos, a glükóz bejutása a sejtekbe károsodott. A máj glükoneogén és ketogén állapotba kerül., A glukagon túlzott szintje az inzulinhoz képest az F-2,6-BP mennyiségének csökkenéséhez vezet a májban. Ezért a glikolízist gátolják, és a glükoneogenezist stimulálják az F-2,6-BP foszfofruktokinázra és fruktóz-1,6-biszfoszfatázra gyakorolt ellentétes hatásai miatt (Lásd még a 30.4 és 30.6 ábrát). A cukorbetegség magas glukagon / inzulin aránya elősegíti a glikogén lebontását is. Ezért a máj túlzott mennyiségű glükózt termel, és felszabadul a vérbe., A glükóz kiválasztódik a vizelettel (innen a név mellitus), amikor a vérben való koncentrációja meghaladja a vesetubulusok reabszorpciós kapacitását. A víz kíséri a kiválasztódott glükózt, így a betegség akut fázisában a kezeletlen cukorbeteg éhes és szomjas.
mivel a szénhidrát-hasznosítás károsodott, az inzulinhiány a lipidek és fehérjék ellenőrizetlen lebomlásához vezet. Ezután nagy mennyiségű acetil-CoA keletkezik β-oxidációval., Az acetil-CoA nagy része azonban nem léphet be a citromsavciklusba, mivel nincs elegendő oxaloacetát a kondenzációs lépéshez. Emlékezzünk vissza, hogy az emlősök szintetizálhatják az oxaloacetátot a piruvátból, a glikolízis termékéből, de nem az acetil-CoA-ból; ehelyett ketontesteket generálnak. A cukorbetegség egyik feltűnő jellemzője az üzemanyag-használat változása a szénhidrátokról a zsírokra; a glükóz, amely minden eddiginél bőségesebb, spurned. Nagy koncentrációban a ketontestek túlterhelik a vese képességét a sav-bázis egyensúly fenntartására., A kezeletlen cukorbeteg kómába eshet a vér pH-értékének csökkenése és a kiszáradás miatt.
II. Típus, vagy nem inzulinfüggő, a cukorbetegség az esetek több mint 90%-át teszi ki, és általában középkorú, elhízott embereknél alakul ki. A II-es típusú cukorbetegség pontos oka továbbra is tisztázandó, bár valószínűnek tűnik a genetikai alap.
30.3.3. Kalória homeosztázis: a testsúly szabályozásának eszköze
az Egyesült Államokban az elhízás járványgá vált, a felnőttek közel 20% – a elhízottnak minősül., Az elhízást számos kóros állapot kockázati tényezőjeként azonosítják, beleértve a diabetes mellitust, a magas vérnyomást és a szív-és érrendszeri betegségeket. Az elhízás oka az esetek túlnyomó többségében meglehetősen egyszerű-több ételt fogyasztanak, mint amennyire szükség van, a felesleges kalóriákat zsírként tárolják.
bár az elhízás proximális oka egyszerű, a kalorikus homeosztázis és az Apetit kontroll biokémiai eszközei általában rendkívül összetettek, de két fontos jelmolekula az inzulin és a leptin., A 146 aminosavból álló fehérje, a leptin egy olyan hormon, amelyet az adipociták közvetlenül a zsír tömegével választanak ki. A Leptin a hypothalamusban egy membránreceptoron (a növekedési hormon receptorhoz kapcsolódó szerkezetben és hatásmechanizmusban; 15.4 pont) keresztül hat, hogy telítettségi jeleket generáljon. Azokban az időszakokban, amikor több energiát költenek, mint lenyelik (az éhezett állapot), a zsírszövet elveszíti a tömegét. Ilyen körülmények között mind a leptin, mind az inzulin szekréciója csökken, az üzemanyag-felhasználás növekszik, az energiaboltokat használják. A converse igaz, ha a kalóriákat feleslegben fogyasztják.,
a leptin elhízáshoz való fontosságát egerekben drámai módon szemléltetik. A leptin-t nem tartalmazó egerek elhízottak, és le fognak fogyni, ha leptint kapnak. A leptin receptorral nem rendelkező egerek érzéketlenek a leptin adagolására. Az előzetes bizonyítékok azt mutatják, hogy a leptin és receptora szerepet játszik az emberi elhízásban, de az eredmények nem olyan egyértelműek, mint az egérben. A gének és termékeik kölcsönhatása a kalóriás homeosztázis szabályozására egy ideig izgalmas kutatási terület lesz.