határok a farmakológiában

Bevezetés

számos állatkísérlet kimutatta, hogy a CBD fordított U-alakú dózis-válasz görbéket eredményez. Ezeket a görbéket először patkányokban írták le, amelyeket a szorongás emelkedett plusz labirintus (EPM) modelljében teszteltek (Guimarães et al., 1990). Ebben a vizsgálatban a CBD 2,5-10 mg/kg dózisban növelte a nyitott kar feltárását (anxiolitikus hatás), de nem 20 mg/Kg–nál (Guimarães et al., 1990)., Hasonló harang alakú dózis-válasz görbéket írtak le más, a CBD viselkedési hatásait vizsgáló tanulmányokban. Például a 0,5 mg/kg CBD-vel kezelt zebrafish szignifikánsan több időt töltött az akvárium felső zónájában (amelyet anxiolitikus hatásként értelmeznek), míg a legalacsonyabb (0,1 mg/kg) és a legmagasabb dózisokkal (5 és 10 mg/kg) kezelt halak viselkedése nem különbözött a kontrolloktól (Nazario et al., 2015). Hasonló mintát figyeltek meg spontán hipertóniás patkányokban (SHRs) is, amelyek skizofrénia-szerű viselkedési fenotípust mutatnak., A prepulse gátlást ebben a patkány törzsben 30 mg/kg CBD-vel megfordították, de nem a 15 és 60 mg/kg-os dózisokkal (Levin et al., 2014). Ugyanezt figyelték meg patkányokban a rezerpin által kiváltott kognitív károsodás modelljével, amely mind a Parkinson-kór, mind a tardiv dyskinesia állatmodellje. Míg a CBD 0,5 mg/kg dózisban enyhítette a reszerpin által kiváltott memóriahiányt a diszkriminatív feladatban, az 5 mg/kg dózis hatástalannak bizonyult (Peres et al., 2016).,

egyértelmű szükség van a szorongásos rendellenességek kezelésének új módjainak feltárására, mivel kezelésük továbbra is problémás, és általában gyógyszerek, köztük benzodiazepinek és antidepresszánsok kombinációját foglalja magában. Ezeknek a gyógyszereknek hátrányai vannak, mint például a függőség és az elvonási szindróma kockázata, szexuális mellékhatások, kognitív és pszichomotoros károsodás, késleltetett fellépés (antidepresszánsok), alacsony elfogadás, valamint a gondos dózisszabályozás követelménye (Katzman et al., 2014; Bandelow et al., 2015; Sgnaolin et al., 2016)., Úgy tűnik, hogy a CBD nem okoz jelentős káros hatásokat az emberekben (Bergamaschi et al., 2011b). Lehetséges terápiás szempontból azonban elengedhetetlen annak meghatározása, hogy hasonló fordított U-alakú dózis-válasz mintázat is jelen van-e az emberekben. Ennek a lehetőségnek a kivizsgálása érdekében a CBD egyik legkövetkezetesebb hatását választottuk, a szorongás akut csökkenését. Ezt a hatást több állatmodellben, valamint egészséges önkéntesekben és szociális szorongásos zavarban (Sad) szenvedő betegekben (Guimarães et al., 1990; Zuardi et al., 1993; Bergamaschi et al., 2011a; Crippa et al.,, 2011); azonban nem vizsgálták több dózis alkalmazásával emberekben.

az emberben a kísérleti szorongás kiváltására széles körben alkalmazott módszer a szimulált nyilvános beszéd feladata (SPST-Graeff et al., 2003). Az SPST nagyon következetes az önértékelési szorongás fokozásában. Azonban a fiziológiai válaszokra (pulzusszám, vérnyomás és kortizolszekréció) gyakorolt hatása kevésbé következetes (Palma et al., 1994; Hetem et al., 1996; de-Paris et al., 2003)., Az SPST-t alkalmazó 11 vizsgálat meta-analízise megerősítette ezt a megfigyelést, amely a szubjektív szorongásra gyakorolt hatás általános méretének jelentős növekedését mutatta, de nem a szisztolés vérnyomásra (SBP) és a pulzusszámra (Zuardi et al., 2013). Ritka bizonyíték a szakirodalomban azt sugallja, hogy a nyilvános beszéd egy valós helyzetben hatékonyabb, hogy növelje fiziológiai válaszok (Turner et al., 1990; Dickerson és Kemeny, 2004). Egy friss tanulmányban összehasonlítottuk a nyilvános beszéd tesztjét egy valós helyzetben (TPSRS) és az SPST-t., Az eredmények azt mutatták, hogy mindkét módszer hatékony volt a szubjektív szorongás fokozásában, de csak a TPSRS növelte a pulzusszámot, az SBP-t és a diasztolés vérnyomást (DBP) (Zuardi et al., 2013).

A jelen tanulmány, ezért az volt a célja, hogy teszteljék a hipotézist, hogy egyre nagyobb dózisú CBD hozna szorongásoldó hatása egy fordított U-alakú dózis-válasz minta egészséges önkénteseknek nyújtott be a TPSRS.,

Anyagok, Módszerek

Témák

Hatvan egészséges férfiak, nők, idősek 18-35 év, nincs történelem, múltbeli vagy jelenlegi pszichiátriai betegség, alkohol, vagy más kábítószer-függőség toboroztak keresztül hirdetés az Egyetemen, a São Paulo a Ribeirão Preto. Azok a résztvevők, akiknek súlyos egészségügyi állapota volt, vagy akik olyan gyógyszereket szedtek, amelyek zavarhatják a vizsgálat eredményeit, nem szerepeltek., Az önkénteseket a Spielberger State-Trait szorongás leltár (STAI-Spielberger et al., 1970). A résztvevőket, akik beleegyeztek a részvételbe, arra utasították, hogy tartózkodjanak a kábítószerektől a vizsgálatokat megelőző héten, valamint az alkoholtól és a koffeintől a vizsgálat előtti 24 órában., Minden önkéntes írásbeli beleegyezését adta a részvételhez, miután teljes mértékben tájékoztatták a kutatási eljárásokról, amelyek megfelelnek a Helsinki Nyilatkozat jelenlegi feltételeinek, és a Ribeirão Preto Orvostudományi egyetemi kórház etikai bizottsága (HCRP-no.12407/09) jóváhagyta.

az önkénteseket véletlenszerűen öt csoportba osztották, mindegyik 12 betegből különböző dózisú CBD-t (100, 300 és 900 mg), klonazepamot (1 mg) vagy placebót kaptak kettős-vak, randomizált kivitelben., A csoportokat nem, életkor, testtömeg-index (BMI) és STAI-trait pontszám szerint egyeztették. A CBD-300 csoport egyik önkéntese személyes problémák miatt nem tudott részt venni a kísérleti ülésen, ezért visszavonták a tanulmányból.

gyógyszerek

Cannabidiol por 99,6% tisztaságú (nincs más kannabinoidok jelen) feloldjuk kukoricaolaj dózisban 100 és 200 mg / ml volt kedves által biztosított Biosynthesis Pharma Group (Bspg-Pharm, Sandwich, UK). A CBD oldatot, a clonazepam tablettákat (Rivotril®, Roche Lab) és a placebót (kukoricaolaj) azonos zselatin kapszulákba csomagolták., Mind önkéntesek öt kapszula egy milliliter minden, a következő kombinációkat: öt kapszulát tartalmazó kukorica olaj (placebo csoport); egy kapszula CBD 100 mg/ml négy kapszula kukorica olaj (CBD-100-csoport); három kapszula CBD 100 mg/ml-es valamint két darab kukorica olaj (CBD-300-csoport); négy kapszula CBD 200 mg/ml, majd egy kapszula CBD 100 mg/ml (CBD-900-csoport); egy kapszula clonazepam négy kapszula kukorica olaj (clonazepam csoport – KL)., Minden kezelés véletlenszerű számot kapott, és mind a kapszulák adagolásáért felelős nyomozó, mind az önkéntes nem volt tisztában azok tartalmával (kettős-vak). Végül a választott intervallum között a kábítószer-közigazgatás, illetve a TPSRS alapult előző farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a plazma csúcskoncentráció a BELVÁROSBAN, illetve KL szájon át általában akkor fordul elő között 2-3 h lenyelés után (Agurell et al., 1981; Crevoisier et al., 2003; Borgwardt et al., 2008; Fusar-Poli et al., 2009; Martin-Santos et al., 2012)., A CBD jelentős first-pass hatáson megy keresztül, amely számos metabolit képződéséhez vezet,és felezési ideje emberben 2-5 nappal az orális beadást követően. Az orális CBD biohasznosulása emberben körülbelül 6%, így támogatja azt a nézetet, hogy jelentős first-pass hatása van (Zhornitsky and Potvin, 2012). A plazma szintje CBD 1, 2, 3 h, miután az akut adminisztráció 600 mg voltak 0.36, 1.62, pedig 3,4 ng/ml (Martin-Santos et al., 2012)., A vizsgálatban alkalmazott dózisok kiválasztása korábbi bizonyítékokon alapult, amelyek azt mutatták, hogy a 300 mg CBD akut orális adagolása anxiolitikus hatást fejt ki az SPST-ben (Zuardi et al., 1993).

pszichológiai mérések

a Visual Analog Mood Scale (VAMS) két tényezőjét, amelyeket zuardi és Karniol (1981) portugál nyelvre lefordított és validált, a teszt során a szorongás és a nyugtató hatások értékelésére használták. A VAMS egy 16 tételből álló önálló eszköz. A TPSR-k előtt minden önkéntes képzést tartott a skála befejezéséhez., Az alanyokat arra kérték, hogy jelöljék meg azt a pontot, amely a jelenlegi szubjektív állapotát egy 100 mm-es egyenes vonalban azonosította, két olyan szó között, amelyek ellentétes hangulati állapotokat írnak le (például nyugodt-feszült). A skála portugál változatának faktoriális elemzése négy tényezőt azonosított (Zuardi et al.,, 1993): (1) ‘a szorongás,’ amely a elemek, nyugodj meg, izgatott, nyugodt feszült, valamint a csendes–zavart; (2) ‘, nyugtatás, beleértve az elemek figyelmeztető–álmos, figyelmes,–álmodozó; (3) ‘kognitív zavar, beleértve gyors észjárású–mentálisan lassú, gyakorlott,–alkalmatlan, energikus–lassú, most tiszta fejjel–zavart, társas–kivont, a jól összehangolt–ügyetlen, de erős–gyenge; valamint (4) ‘rossz közérzet,beleértve a elemek, érdekel, hogy unatkozik, boldog–szomorú, elégedett–elégedetlen, de barátságos–ellenséges (Parente et al., 2005). Mivel a korábbi vizsgálatok mind anxiogén (Crippa et al., 2004; Parente et al.,, 2005) és szorongásoldó szerek, köztük a CBD (Crippa et al., 2004, 2011; Bergamaschi et al., 2011a) kimutatták, hogy a nyilvános beszédek során csak a szorongásos és nyugtató tényezők okoznak változásokat, csak a VAM-ok ezen tényezőinek elemeit használtuk az adminisztrációs idő csökkentésére, valamint a protokoll végrehajtásának lehetővé tételére. Ezt az eljárást korábban a PSRST (Zuardi et al., 2013).

élettani méréseket

szisztolés vérnyomást, DBP-t és pulzusszámot (HR) mértek digitális vérnyomásmérővel (Omron, Brazília).,

A nyilvános beszéd tesztje valós helyzetben (TPSRS)

ebben az eljárásban minden alanynak egy csoport előtt kell beszélnie, és ugyanabban a kísérleti ülésen részt kell vennie a közönségben, amikor a csoport többi tagja beszél. A közönséget arra utasítják, hogy hallgasson, semleges kifejezéssel a beszédek során.

öt kísérleti foglalkozást végeztek 12 vizsgálati alany mindegyikével (kivéve az 1-et, amely 11 alanyt tartalmazott). Az ülés elején az önkénteseket tájékoztatták arról, hogy hány kezelést kapnak (a fentiek szerint)., Az önkénteseket ezután arra utasították, hogy helyezzék el a megfelelő kezelési számmal jelölt helyeket. Az ülések számozása oly módon történt, hogy az öt ülés végén az egyes kezelési csoportok Alanyai minden lehetséges pozíciót elfoglaltak. Az eljárások sorrendje mindig ugyanazt a sorrendet követte az elsőtől a tizenkettedik székig annak érdekében, hogy minimalizálják a sorrend lehetséges hatását a hangszórók sorrendjében., Például a CBD-300 csoport alanyai a következő pozíciókat foglalták el: első ülés – 3, 8; második ülés – 4, 9; harmadik ülés – 5, 10; negyedik ülés – 1, 6, 11; ötödik ülés – 2, 7, 12.

az önkéntesek legalább 6 óra alvás és 2 óra alvás után kezdték meg a kísérleti foglalkozást egy standard reggeli elfogyasztása után (200 ml csokoládé tej és 100 g kenyér margarinnal).,

a 12 önkéntes félkörben elrendezett székekben ült, egy előre meghatározott sorrendet követve, mindegyikhez hozzárendelt kezelési számmal, és elvégezte a kiindulási méréseket, majd az öt kapszula bevitelét minden önkéntes esetében 5 perc intervallumon belül. Ezt a fázist 1 óra alatt fejezték be. az önkéntesek ezután körülbelül 20 percig néztek egy filmet az Amazonas-erdő madarairól. Ezt követően a méréseket 5 perces intervallummal megismételtük minden egyes tárgy esetében (pretest measure)., 2 óra és 20 perc után az első önkéntes megkapta a kezelést, mindannyian nézett egy videót tartó körülbelül 10 perc rögzített utasításokat a beszéd teszt. 2 óra 30 perccel azután, hogy az első önkéntes megkapta a kezelést, elkezdték elvégezni a beszédtesztet, amely 5 percig tartott. Ezt követően a többi önkéntest ugyanabban a sorrendben nyújtották be a beszédteszthez, amelyben megkapták a kezeléseket., A beszédteszt egy 1 perces beszéd csendesen történő előkészítéséből állt, amely a “város egyik közszolgálatának feltételeivel” kapcsolatos témára vonatkozott, amelyet véletlenül 12 lehetőség közül választottak ki, közvetlenül a beszéd előkészítése előtt. Az előkészített beszédet ezután 2 percig mutatták be, a többi résztvevővel és a hallgatóságként szolgáló nyomozókkal együtt. A beszéd félúton megszakadt a mérésekhez., A sorrend a folyamatok ebben a fázisban volt, a következők szerint: (a) ülő széken rendezett mások előtt; (b) veszi a beszéd téma; (c) gondolkodni a téma 1 perc; (d) kezdve a beszédet, ami félbeszakadt, miután 1 perc; (e) kitöltésével az önértékelési skála (VAMS szorongás, valamint nyugtató tényezők), valamint a fiziológiai mérések; (f) folytatva a beszédet egy percig. Ez a sorozat legfeljebb 5 percig tartott, úgy, hogy 1 óra elteltével minden önkéntes átment az eljáráson. A vizsgálat utolsó szakasza 216 perccel az első önkéntes bevétele után kezdődött., Minden mérést megismételtünk, megtartva az 5 perces intervallumot minden önkéntes számára. Az 1. táblázat a kísérleti eljárás vázlatát mutatja be.

statisztikai elemzés

a klinikai és demográfiai jellemzőket nem parametrikus tesztekkel (nem) és a variancia egyfaktoros elemzésével (ANOVA; kor, BMI és STAI-tulajdonság) elemezték.,

A pontszámok a két tényező a VAMS, artériás a szisztolés, mind a diasztolés nyomás, a pulzusszám elemeztük egy ismételt intézkedések varianciaanalízis (ismételt intézkedések ANOVA), beleértve a tényezők ‘szakasz’ ‘csoportok’ s fázisban-csoport interakció. Azokban az esetekben, amikor a sphericity feltételeket nem sikerült elérni, az ismételt tényező szabadságának fokát a Huynh-Feldt epsilonnal korrigálták. A csoportok közötti összehasonlításokat minden fázisban egy egyfaktoros ANOVA segítségével végezték el, majd többször összehasonlították a Student-Newman-Keuls teszttel.,

az adatelemzést a Társadalomtudományi statisztikai csomag (SPSS) 17.verziójának felhasználásával végezték, az elfogadott szignifikanciaszint p < 0.05 volt.

eredmények

az alanyok demográfiai és klinikai jellemzőit a 2. táblázat mutatja. A csoportok nem, életkor, BMI és STAI-tulajdonság pontszámok tekintetében nem különböztek szignifikánsan.

Az ismételt intézkedések ANOVA a pontszámokat, a szorongás tényező a VAMS mutatott szignifikáns hatása fázis (F3,162 = 60.24; p < 0.001), csoport (F4,54 = 3.25; p = 0.018), valamint a fázis-csoport interakció (F12,162 = 3.79; p < 0.001, 1A Ábra). Az egyes fázisokban a csoportok közötti eseti összehasonlítások jelentős különbségeket mutattak (p < 0, 05) A Plac és a CLON között a beszéd-és a posztstressz fázisokban., A CBD-300 csoport pontszámai jelentősen különböztek a CBD-900 csoport pontszámaitól a beszédfázisban, valamint a PLAC és CBD-100 csoportok pontszámaitól a stressz utáni szakaszban (p < 0.05). Illusztrációként az 1b ábra a CBD által a stressz utáni szakaszban kiváltott fordított U-alakú dózis-válasz görbét mutatja. Ami a nyugtatás tényező a VAMS, az ismételt intézkedések ANOVA mutatott jelentős hatások fázis (F2.16,116.7 = 3.11; p = 0.028), valamint a csoport (F4,54 = 3.48; p = 0.013, 2A Ábra)., A csoportok közötti általános post hoc összehasonlítás azt mutatta, hogy a klonazepám magasabb szedatív hatást váltott ki a többi csoporthoz képest (a kezelés fő hatása). Hasonló hatást figyeltek meg a stressz utáni fázisban (p < 0, 05).

Vita

a TPSR-kkel kísérletileg szorongást váltottunk ki, és megvizsgáltuk, hogy a CBD szorongásoldó hatása emberben fordított U-alakú dózis-válasz görbét eredményez-e. A sorban korábbi bizonyítékok (Zuardi et al., 2013), ez a protokoll jelentősen megnövekedett szubjektív szorongás, vérnyomás, pulzusszám, amint azt a jelentős hatása fázis talált ismételt-intézkedések ANOVA., Ezenkívül a TPSR-K érzékenyek voltak a clonazepam, egy jól ismert szorongásoldó gyógyszer szorongásoldó hatásának kimutatására, ami arra utal, hogy felhasználható a potenciálisan szorongásoldó gyógyszerek azonosítására.

300 mg-os dózisban a CBD jelentősen csökkentette a szubjektív szorongást a Placc csoporthoz képest a protokoll beszéd utáni szakaszában. Ugyanez azonban nem igaz a gyógyszer alacsonyabb (100 mg) vagy magasabb (900 mg) dózisára., Ezenkívül a CBD-300 csoport szubjektív szorongási pontszámai jelentősen különböztek a CBD-900 csoporttól a beszéd fázisában, valamint a CBD-100 csoporttól a beszéd utáni szakaszban. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CBD akut szorongásoldó hatása fordított U-alakú dózis-válasz görbét követett, amely összhangban áll az állatkísérletek eredményeivel (Guimarães et al., 1990; Levin et al., 2014; Nazario et al., 2015; Peres et al., 2016). Érdekes, hogy ugyanaz a CBD dózis, amely anxiolitikus hatásokat (300 mg) eredményezett, nem csökkentette a szisztolés és a DBP-t, mint a clonazepam., A CBD akut beadását követő anxiolitikus és szimpatoinhibitív hatások közötti disszociáció összhangban van az SPST alkalmazásával végzett megfigyeléseinkkel egészséges önkéntesekben (Zuardi et al., 1993) és a szociális fóbiában szenvedő betegeknél (Bergamaschi et al., 2011.

a CBD dózis-válasz hatásának ezt a mintáját megalapozó mechanizmust még nem lehet teljes mértékben megmagyarázni. Emberben úgy tűnik, hogy a limbikus és paralimbikus agyterületek részt vesznek a CBD szorongásoldó hatásában., Például, vizsgálatok segítségével egyetlen foton emissziós komputertomográfia (SPECT) az egészséges önkéntesek és a kábítószer-naiv betegek SAD kimutatta részvételét ugyanazon területeken érintett szorongásoldó hatása CBD 400 mg, nevezetesen a bal parahippocampal gyrus és a bal amygdala-hippocampus komplex (Crippa et al., 2004, 2011). A funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) alkalmazásával egészséges önkéntesekben a kutatók azt találták, hogy a CBD 600 mg gyengítette az amygdala és az elülső cingulate kéreg aktiválódását a félelmetes arckifejezések felismerése során (Fusar-Poli et al., 2009)., A szerzők továbbá kifejtették, hogy a CBD ezen hatását az amygdala és az anterior cingulate cortex (Fusar-Poli et al., 2010).

annak ellenére, hogy azonosítják azokat az agyi területeket, amelyek részt vehetnek a CBD szorongásoldó hatásában, az e hatásért felelős specifikus farmakológiai mechanizmust továbbra is tisztázni kell., CBD egy gyógyszer több farmakológiai célok, beleértve a kölcsönhatás több receptorok (CB1, CB2, GPR55, TRPV1, 5-HT1A), interferencia a felvétel és anyagcsere endokannabinoidok, és növeli hippokampális neurogenezis a felnőtt agyban (Zuardi et al., 2017). Számos tanulmány támogatta az 5-HT1A receptorok részvételét a CBD akut anxiolitikus hatásában., Például a CBD szisztémás vagy intra-dorsalis periaqueductalis szürke (DPAG) injekciója által kiváltott szorongásoldó hatást patkányokban egy 5-HT1A receptor antagonista (Campos and Guimarães, 2008; Soares et al., 2010). Hasonló kölcsönhatás CBD 5-HT1A receptorok más agyi struktúrák kapcsolatos ellenőrzési, a szorongás, viselkedés, például az ágy magja a barázdák terminallis vagy a prelimbic frontális kéreg, az is benne van a csillapítás, a szorongás, a válaszok (Gomes et al., 2011, 2012; Fogaça et al., 2014)., Tenyésztett sejtekben a CBD-ről számoltak be, hogy 5-HT1A receptor agonistaként működik (Russo et al., 2005), bár a legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy nem ez a helyzet szeletekben vagy in vivo körülmények között. A megkönnyítéséről 5-HT1A által közvetített neurotransmission által CBD nem úgy tűnik, hogy magában blokád 5-HT visszavétel vagy a változások az 5-HT1A mrns expresszióját a DPAG után krónikus CBD adminisztráció (Campos et al., 2013). Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy az 5-HT1A receptorok CBD általi modulációja összetett, és alloszterikus kölcsönhatásokat vonhat maga után (Rock et al., 2011).,

mint korábban említettük, a CBD fordított U-alakú dózis-válasz görbéjéért felelős mechanizmusok kevéssé ismertek. Ezek magukban foglalhatják az 1 vagy a TRPV1 vanilloid receptorral való kölcsönhatásokat. Nagy koncentrációban a CBD aktiválhatja ezeket a receptorokat, és elősegítheti a glutamát felszabadulását és a védekező válaszokat (Guimarães et al., 1991; Campos és Guimarães, 2009). Ez a mechanizmus elfedheti a CBD szorongásoldó hatását, amelyet az 5-HT1A receptorok közvetítenek., Ennek a lehetőségnek a vizsgálata patkányokban, Campos-ban és Guimarães-ben (2009) a dpv1-antagonistával (capsazepin) történő előkezelés azt mutatta, hogy a CBD nagyobb és hatástalan dózisát szorongásoldóvá változtatta. Még meg kell vizsgálni, hogy hasonló mechanizmus is részt vesz-e a vizsgálatunkban megfigyelt U-alakú dózis-válasz görbében. Összhangban a korábbi bizonyítékokkal, amelyek azt mutatják, hogy a CBD gyengébb nyugtató tulajdonságokkal rendelkezik a benzodiazepinekhez képest (Zuardi et al., 1993), a CBD anxiolitikus dózisa (300 mg) szignifikánsan alacsonyabb szedációs szintet váltott ki, mint a klonazepám., Ez egy előny, amelyet ki kell emelni, mivel a szedáció és a motoros koordináció károsodása a benzodiazepinek leggyakoribb káros hatásai közé tartozik, a potenciális függőség, a kognitív deficit és az elvonási tünetek mellett, különösen az idős korban (Sgnaolin et al., 2016). Ezeket a mellékhatásokat nem figyelték meg a CBD (Bergamaschi et al., 2011b).

az itt közölt eredményeket óvatosan kell értelmezni, figyelembe véve tanulmányunk korlátait., Először is kívánatos lett volna mérni a CBD és a clonazepam plazmaszintjét, és ezeket a méréseket a szorongási szintek nagyságához kapcsolni; dózis-válasz görbe nélkül továbbra is kétségek merülnek fel azzal kapcsolatban, hogy a CBD hatásai valóban egy fordított U-alakú görbét követnek-e. Meg kell azonban jegyezni, hogy a korábbi vizsgálatok nem tudtak közvetlen kapcsolatot kialakítani a CBD plazmaszintjei és klinikai hatásai között (Agurell et al., 1986). Ezenkívül a kis mintaméret korlátozza a vizsgálat statisztikai erejét., Ezenkívül a vizsgálati terv nem teszi lehetővé annak kizárását, hogy egy másik mérsékelt dózis (például 400 vagy 600 mg) még nagyobb szorongásoldó hatást fejthetett ki. Például a korábbi vizsgálatok kimutatták, akut szorongásoldó hatása 400 mg CBD SPECT vizsgálatok egészséges önkéntesek (Crippa et al., 2004) és szociális fóbiában szenvedő betegeknél (Crippa et al., 2011) és a CBD 600 mg egy fMRI kísérlet egészséges férfiak (Bhattacharyya et al., 2010)., Bár ez a koncepciótanulmány nem szükséges, ezeket a korlátozásokat le lehet küzdeni a jövőbeli vizsgálatokban, amelyekben további 2-3 adagot vizsgáltak 300-900 mg között, hogy valódi terápiás indexet hozzanak létre.

következtetés

eredményeink összhangban vannak a preklinikai vizsgálatok bizonyítékaival, és alátámasztják azt a nézetet, hogy a CBD akut anxiolitikus hatásokat vált ki egy fordított U-alakú dózis-válasz görbével emberben. Ezek az eredmények hangsúlyozzák a dózistartományok gondos megválasztásának fontosságát a CBD lehetséges terápiás hatásainak vizsgálata során., További vizsgálatok értékelése a dózis-válasz görbe CBD más körülmények között, mint a skizofrénia, fájdalom, epilepszia, és a Parkinson-kór, és magában foglalja a krónikus beadása CBD kell lefordítani preklinikai bizonyítékok a klinikai gyakorlatba, és meghatározza a pontos terápiás ablak CBD minden feltétel.

szerzői hozzájárulások

AZ, JH, és JC tervezte a tanulmányt. NR, AS, SB végzett a kísérletek. Az és az FG végezte a statisztikai elemzést. AZ írta a kézirat első tervezetét., Minden szerző hozzájárult és jóváhagyta a végleges kéziratot.

összeférhetetlenségi nyilatkozat

az, JH, FG, és JC a “fluortartalmú CBD-vegyületek, – készítmények és-felhasználások” szabadalom Társ feltalálói (Mehoulam R, JC, Guimaraes FS, AZ, JH, Breuer A). Kocsma. Nem.: WO / 2014 / 108899. Nemzetközi Alkalmazás Száma.: PCT / IL2014 / 050023 ” Def. Mi nem. Reg. 62193296; 29/07/2015; INPI on 19/08/2015 (BR1120150164927). A São Paulo Egyetem engedélyezte a szabadalmat a Phytecs Pharm – nak (USP 130002.1.15.sz. állásfoglalás)., A São Paulo Egyetem megállapodott a Prati-Donaduzzival (Toledo, Brazília), hogy “szintetikus kannabidiolt tartalmazó gyógyszerkészítményt fejlesszen ki, és bizonyítsa biztonságosságát és terápiás hatékonyságát epilepszia, skizofrénia, Parkinson-kór és szorongásos zavarok kezelésében.”A JH és a JC utazási támogatást kapott a BSPG-Pharm-tól.

a többi szerző kijelenti, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.,

az RWG, a KA és a handling szerkesztők közös hovatartozásukat nyilvánították, a handling szerkesztő pedig azt állítja, hogy a folyamat mégis megfelelt a tisztességes és objektív felülvizsgálat normáinak.

elismerések

AZ, JH, FG, és JC a Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnológico (CNPq, Brazília) ösztöndíj kedvezményezettjei. A jelen tanulmányt egy CNPq támogatás támogatta (CNPq / MS / SCTIE / DECIT N∘ 26/2014 – pesquisas sobre Distúrbios Neuropsiquiátricos; 466805/2014-4) és a BSPG-Pharm (Sandwich, UK) kedvesen szállította a CBD-t költség nélkül.,