III.Leó bizánci császár, aki arra törekedett, hogy ikoklasztikus doktrínákat vezessen be nyugaton
a Gergely és a császári udvar közötti feszültségek 722 körül kezdődtek, amikor III. Leo szükséges ez a bevétel fizetni a folyamatban lévő Arab háború, míg Gergely kellett biztosítani a helyi élelmiszerek a város Róma, ezáltal enyhíti Róma a reliance fel a távolsági gabonát., Ennek eredményeként, a kiegészítő adók megfizetésének megtagadása révén, Gregory arra ösztönözte a Római lakosságot, hogy vezesse Róma császári kormányzóját a városból, és Leo nem tudta kényszeríteni akaratát Rómára, mivel a Lombard nyomás megakadályozta Ravenna exarchját abban, hogy hadsereget állítson a pápa sarokba.
azonban 725-ben, valószínűleg a császár kérésére, Marinus, akit Konstantinápolyból küldtek a Római Hercegség irányítására, ösztönözte a pápa meggyilkolására irányuló összeesküvést., Egy Basil nevű herceg, a Chartoularios Jordanes és egy lurion nevű aldeacon részvételével Marinus távozása megállította a cselekményt, csak hogy az új exarch, Paul megérkezésével folytatódjon. A cselekményt azonban leleplezték, és az összeesküvők halálra ítélték.
majd 726-ban Leo kiadott egy ikonoklaszt ediktumot, elítélve a szentek bármely ikonjának birtoklását. Bár Leo nem tett lépést, hogy ezt a rendeletet nyugaton érvényesítse, azon túl, hogy Rómában és Ravennában olvasta, Gregory azonnal elutasította az ediktumot., Ezt hallva Ravenna Exarchátusa felkelt az ikonoklasz birodalmi bevezetése ellen. Ravenna és a Pentapolisi Hercegség seregei fellázadtak, mind Pál Exarchát, mind III. Leót elítélték, és megdöntötték azokat a tiszteket, akik hűségesek maradtak. Paul összegyűjtötte a lojalista erőket, és megpróbálta helyreállítani a rendet, de megölték. A Seregek megvitatták saját császáruk megválasztását és Konstantinápolyba menetelését, de Gergely pápa lebeszélte őket a Leó elleni fellépésről., Ugyanakkor az én leírta “herceg” Exhilaratus és fia, Hadrianus fellázadt Nápolyban, a császár mellé állt és Rómába vonult, hogy megölje Gregory-t, de az emberek megdöntötték és megölték.
727-ben Gregory összehívott egy szinódust, hogy elítélje az ikonoklaszt. Görög források, elsősorban teofánok szerint ezen a ponton Gregory kiközösítette Leót. Azonban egyetlen nyugati forrás, különösen a Liber pontificalis, megerősíti ezt a cselekményt Gregory. Ezután két levelet küldött Leónak, megtagadva a császári jogot, hogy beavatkozzon a doktrína kérdéseibe., Írta:
“azt mondod:” köveket, falakat és táblákat imádunk. De ez nem így van, Ó császár; de szolgálnak nekünk emlékezésre és bátorításra, felemelve lassú lelkünket felfelé, azok által, akiknek nevét a képek viselik, és akiknek ábrázolásai vannak. És nem úgy imádjuk őket, mint Istent, ahogy te tartod, Isten ments!… Még a kisgyerekek is gúnyolódnak rád., Bemegy az egyik, az iskolában, az ellenség a képeket, azonnal megszabadulnak a kis tabletta a fejét, de nem sikerült tanulni a bölcs lehet, hogy vegye fel a bolond… A Szent Pétertől, az apostolok fejedelmétől ránk szálló hatalom miatt talán büntetést szabunk ki rád, de mivel magadra hivatkoztál, tedd azt, te és a választott tanácsadók… bár kiváló főpapod van, Germanus testvérünk, akit apaként és tanítóként kellett volna bevenned a tanácsaidba. . . ., Az egyház dogmái nem a császár, hanem a püspökök ügye.”
728-ban Leo új exarchát, Eutychiust küldött Olaszországba, hogy megpróbálja visszaszerezni a helyzetet. Eutychius küldött egy követet Rómába, azzal az utasítással, hogy ölje meg Gregory-t és a főnemességet a városban, de a cselekményt leleplezték és meghiúsították. Ezután megpróbálta a Lombard királyt és hercegeket a pápa ellen fordítani, de ambivalens álláspontjukat megtartották, egyik vagy másik módon nem követték el., Ugyanebben az évben Gergely írta, hogy Pátriárka Germanus én Konstantinápoly, így a pátriárka a támogatást, amikor Germanus lemondott, Gregory nem volt hajlandó elismerni az új pátriárka, Anastasius, sem a képromboló határozatait a tanács által megidézett Leo.
729-ben eutychiusnak végül sikerült szövetséget kötnie a Lombard királlyal, Liutpranddal, és mindketten beleegyeztek abba, hogy segítsék a másikat lázadó alattvalóik kezelésében. Miután leigázták Spoleto és Benevento hercegeit, Liutprand fennhatósága alá vonták őket, Rómába fordultak azzal a szándékkal, hogy Gregory-t sarokba szorítsák., Azonban Rómán kívül Gregory sikerült feloszlatnia a szövetséget ellene, Liutprand visszatért Pavia-ba. Ezt követően Eutychius nyugtalan fegyverszünetet kötött Gregory-val, és a pápa cserébe ideiglenes fegyverszünetet kötött a lombardok és a bizánciak között. Ettől függetlenül Gregory még mindig a birodalom elkötelezett és erőteljes védelmezője volt. Ezt 730-ban bizonyították, amikor egy másik bitorló, Tiberius Petasius merült fel, aki lázadást váltott ki Toszkánában. Legyőzte az exarch eutychius, aki állandó támogatást kapott Gergely pápától.,
Gergely 731.február 11-én halt meg, és a Szent Péter-bazilikában temették el. Sírjának elhelyezkedése azóta elveszett. Ezt követően szentté avatták, és február 13-án szentté avatták a római naptárban és a mártírhalálban, bár egyes mártírok február 11-éig sorolják fel.