Ellentét között penicillin, valamint eritromicin ellen Streptococcus pneumoniae in vitro, mind in vivo

Absztrakt

a kombináció A β-laktám antibiotikumok, valamint tudományos gyakran ajánlott a kezdeti empirikus kezelés az akut tüdőgyulladás annak érdekében, hogy a tevékenység ellen a legfontosabb kórokozók. Elméletileg ez a kombináció nem megfelelő, mivel a bakteriosztatikus szer antagonizálhatja a baktericid szer hatását., Ebben a vizsgálatban, a lehetséges kölcsönhatás penicillin, valamint eritromicin vizsgálták, mind in vitro, mind in vivo ellen négy klinikai izolátumok a Streptococcus pneumoniae a Mikrofon a penicillin kezdve 0.016 0,5 mg/L-eritromicin a 0.25, hogy a >128 mg/L. In vitro idő–ölni görbék keletkezett a klinikailag releváns koncentrációjú penicillin (10 mg/L), valamint eritromicin (1 mg/L), vagy külön-külön vagy együttesen. A négy izolátum esetében a penicillin és az eritromicin közötti antagonizmust figyeltek meg., In vivo interakciót vizsgáltak az egér peritonitis modelljében. Intraperitoneális beoltás után a penicillint és az eritromicint egyénileg vagy kombinációban adták. A négy izolátum közül kettő esetében a mortalitás szignifikánsan magasabb volt a penicillin és az eritromicin kombinációjával kezelt csoportokban, mint a csak penicillinnel kezelt csoportokban . Az egér peritonitis modelljével az in vivo idő-kill görbék azt mutatták, hogy az eritromicin és a penicillin között antagonizmus alakult ki a vizsgált izolátum esetében., A penicillin és az eritromicin között in vitro és in vivo mutatott antagonizmus arra utal, hogy a β-laktám antibiotikumokat és makrolidokat csak pneumococcus fertőzés kizárása esetén szabad együtt alkalmazni.

Bevezetés

kihívás a tüdőgyulladásban szenvedő betegek számára a megfelelő terápia kiválasztása, mivel az etiológiát önmagában a tünetek és a klinikai eredmények alapján nem lehet megjósolni, és a kezelés megkezdése előtt általában nem állapítottak meg végleges mikrobiológiai diagnózist., A Streptococcus pneumoniae a leggyakrabban izolált szervezet a közösségben szerzett tüdőgyulladásban, különösen kisgyermekeknél és idősebb betegeknél, és a fertőzés továbbra is magas mortalitást hordoz.1 azonban Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae és Legionella spp. szintén gyakoriak2, 3 és ezek a szervezetek általában nem érzékenyek a pneumococcusok kezelésére általánosan használt antimikrobiális szerekre. Ezért a penicillint vagy más β-laktámokat gyakran eritromicinnel kombinálva ajánlják az ismeretlen etiológiájú akut tüdőgyulladás kezdeti empirikus kezelésére.,4

korábban a β-laktám antibiotikumok, mint például a penicillin, ampicillin, piperacillin és cefuroxim közötti in vitro és in vivo szinergiát mutattak ki az S. pneumoniae elleni gentamicinnel kombinálva.5,6 in vitro antagonizmust mutattak ki olyan kombinációk esetében, mint az ampicillin és a kloramfenikol a Haemophilus influenzae7 és a B csoportba tartozó streptococcusok ellen.,8 klinikailag jelentős antagonizmusról számoltak be a penicillin és a tetraciklin között pneumococcusok,9,10 penicillin és eritromicin ellen az a csoportba tartozó streptococci11 és ampicillin, sztreptomicin és kloramfenikol ellen akut bakteriális meningitisben.12 elméletileg a pneumococcus fertőzés esetén a pneumonia empirikus kezdeti kezelése β-laktám szer és makrolid kombinációjával szintén nem megfelelő, mivel a bakteriosztatikus makrolid antagonizálhatja a β-laktám baktericid hatását.,

a jelen vizsgálatban a penicillin és az eritromicin közötti lehetséges kölcsönhatást vizsgáltuk in vitro négy, a penicillinre és az eritromicinre különböző érzékenységű pneumococcus klinikai izolátummal szemben.6,13 in vivo interakciókat tanulmányoztunk az egér peritonitis modelljében.6

Anyagok, módszerek

Baktériumok, a média, a növekedés feltételeit az egér peritonitis modell

Bakteriális felfüggesztések kell használni, mint inocula in vitro, mind in vivo vizsgálatok készültek a friss éjszakai kultúrák 5% véres agar lemezek készült fagyasztott raktáron kultúrák., Az oltóanyag az az egér kísérletek kész volt azonnal, mielőtt oltás felfüggesztésével a gyarmatok steril Mueller–Hinton húsleves (Statens Serum Institut, Koppenhága, Dánia), valamint kiigazításra került, hogy abszorbanciája 540 nm 0.5–1.0, így a koncentráció c. 108 cfu/mL, a korábban leírt módon.13 minden kísérlet a méret a inokulum után határozták, hogy 10-szeres hígítást a Mueller–Hinton húsleves, amely 20 µL volt bevonatú két 5% – os véres agar lemezek foltok két példányban, a későbbi számolja kolóniák inkubáció után egyik napról a másikra 35°C-on a levegő., Mucin (Sigma Chemical Co., St Louis, MO, USA), egy enzim kivonat sertés gyomor, használtuk adjuvánsként beoltására az egerek, és állítottuk elő, mint egy állomány oldat 10% (w/v) sóoldatban.13 közvetlenül a beoltás előtt a mucinoldatokat 1:1 arányban pneumococcus szuszpenziókkal hígítottuk, így a végső mucinkoncentráció 5% (w/v).

az alkalmazott gyógyszerek a penicillin G (Leo Pharmaceutical Co., Ballerup, Dánia) és erythromycin (Sigma Chemical Co.). A Penicillin G-t 6,5 ± 0 pH-értékű foszfáttal pufferelt sóoldatban hígítottuk.,1. az eritromicint 9 mL steril vízben és 1 mL 96% – os alkoholban hígítottuk; az eritromicin oldat pH-értékét 6,7-7,3-ra állítottuk.

Mic és MBCs

Mic határoztuk meg a húsleves makrodilúciós módszerrel üvegcsövekben. Az összes vizsgálatot két példányban végezték el, és az eredményeket 20 h 35°C–os inkubáció után olvasták.az üvegcsövekben a húsleves makrodilúciós módszert Mueller-Hinton húslevessel (Statens Serum Institut) végezték, amelyhez 5% juhvért adtak; 106 cfu/mL inokulumot használtak., A Penicillin G-t a Mueller– Hinton húslevesben kétszeresére hígítottuk, hogy 0,004–64 mg/l koncentrációt biztosítsunk. Az S. pneumoniae ATCC 49619-et kontroll törzsként használtuk a MIC tesztekhez.

az MBC-T olyan csövek szubkultúrája határozta meg, amelyeknek a mic meghatározása után nem volt látható növekedése. Mindegyik csőből 100 µL-t tenyésztettek penicillinázt tartalmazó agar lemezeken (Leo Pharmaceutical Co.) 1000 NE/tányér és telepet számoltak 18-24 órás inkubáció után 35°C-on., Az MBC-T a penicillin legalacsonyabb koncentrációjaként határozták meg, amely ≥99, 9% – kal csökkentette az inokulumot. Az összes vizsgálatot két példányban végezték el.

Time-kill curves

a penicillin és az eritromicin közötti lehetséges kölcsönhatások vizsgálatához idő-kill kísérleteket végeztek klinikailag releváns penicillin és 10 mg/L eritromicin koncentrációval., A time-kill kísérletek előtt a 86-os izolátumot (eritromicin-rezisztens) 5% – os, 4 mg/L eritromicint (eritromicin-rezisztencia indukciója) tartalmazó vér agar lemezeken és eritromicin-rezisztencia nélküli lemezeken (eritromicin-rezisztencia indukció nélkül) termesztették. A pneumococcusokat (106 cfu/mL) 20 mL Mueller–Hinton levesben inkubáltuk 35°C-on rázással. A baktériumok exponenciális növekedésének biztosítása érdekében az antibiotikumokat először 1 óra inkubálás után adták hozzá. Az antibiotikumok hozzáadása előtt mintát vettek, majd 1, 2, 3 és 5 órával később., Az idő-kill görbéket nem hosszabbították meg tovább, mivel az autolízis 5-6 óra elteltével kezdődött minden izolátum esetében. A cfu/mL-t megfelelő hígítások után határoztuk meg, és 100 µL-t 5% – os vér agar lemezekre osztottunk. Hígítatlan mintákhoz penicillinázt tartalmazó agar lemezeket használtunk (a fentiek szerint). A kolóniákat 20 h 35°C–os inkubáció után számolták. Az ismételt kísérletek során a kolóniák számának változása ugyanakkor <0, 5 log10 / mL volt., Az antagonizmust a penicillin és az eritromicin kombinációjának szignifikánsan csökkent leölési hatásaként határozták meg (azaz >0, 5 log10 cfu/mL 1-ről 5 órára a gyógyszerek hozzáadása után), a csak penicillinnel összehasonlítva.14

a time–kill kísérletekben a lombikok lehetséges pH-változásait pH-tesztcsíkokkal mértük (pH-tartomány 4,5-10,0; 0,5 pH-egységben végzett; Sigma Chemical Co. ).

állatkísérletek (egér peritonitis modell)

minden állatkísérletet a dán nemzeti állat-etikai bizottság hagyott jóvá., A 8-12 hetes nőstény SSC CF-1 egereket (Statens Serum Institut), 28-30 g tömegű, öt-36 Egerből álló csoportokban alkalmazták. Összességében 88 egeret használtunk 73, 89 egerek izolálására 75, 88 egerek izolálására 86 (indukció nélkül), 94 egerek izolálására 86 (eritromicinnel indukálva, mint a time–kill vizsgálatokban) és 89 egerek a 93 izolátumhoz. Az egereket ketrecekben tartották, ketrecenként öt-hét Egerrel; szabadon hozzáférhettek az élelmiszerekhez és a vízhez. A pneumococcus szuszpenziót (0,5 mL) intraperitoneálisan egy 25-ös méretű fecskendőn keresztül oltották be., Az inokulum 106 cfu/mL–t tartalmazott 5% (w/v) mucinnal Mueller-Hinton húslevesben. Az ilyen inokula alkalmazásával c. 100% – os mortalitás a kezeletlen egerekben, amelyek a beoltás után 36-48 h-ra esnek. Az antibiotikumokat subcutan adták be a nyak régiójában adagonként 0,25 mL térfogatban.13 a következő ütemtervet alkalmazták: az eritromicint a bakteriális beoltás után 90 perccel adták, a kombinált csoportban pedig az eritromicint a bakteriális beoltás után 90 perccel, a penicillint pedig 60 perccel később. A penicillint önmagában adták 150 perccel a bakteriális beoltás után., A kontroll egerek steril sóoldatot kaptak 90 perccel a bakteriális beoltás után.

a penicillin és az eritromicin adagjait a Hill-egyenlet sigmoid dózis-hatás görbéi szerint választották ki, oly módon, hogy a penicillin önmagában 95% – os túlélést eredményez, míg az eritromicin önmagában az egerek 10% – ában várhatóan megakadályozza a mortalitást. A 73-as izolátummal fertőzött egereket 10 mg/ egér penicillinnel és/vagy 100 µg/egér eritromicinnel kezelték. A 75-ös izolátummal fertőzött egereket 2 mg/egér penicillinnel és/vagy 100 µg/egér eritromicinnel kezelték., A 86 (nem indukált) izolátummal fertőzött egereket 150 µg/ egér penicillinnel és/vagy 100 µg/egér eritromicinnel kezelték. A 86-os izolátummal fertőzött egereket (amelyeket az eritromicin al-gátló koncentrációjának jelenlétében növesztettek a beoltás előtt) 150 µg/egér penicillinnel és/vagy 100 µg/egér eritromicinnel kezelték. A 93-as izolátummal fertőzött egereket 400 µg/egér penicillinnel és/vagy 100 µg/ egér eritromicinnel kezelték.

a vérmintákat orbitális vágásokkal nyerték, miután az egereket CO2-vel altatták., Az egereket megölték, majd a peritoneális mosást 2 mL steril sóoldat intraperitoneális injekcióval végezték, masszírozva a hasat és megnyitva a peritoneumot a folyadék összegyűjtéséhez.15 vér-és peritoneális folyadékmintát azonnal felhígítottak, és 0,1 mL-t 5% – os vér agar lemezekre öntöttek.

in vivo idő-kill görbéket készítettek az egyik pneumococcus izolátumra (93.szám), amely In vivo szignifikáns antagonizmust mutatott. A peritoneumban és a vérben lévő pneumococcusokat 36 egér intraperitoneálisan történő beoltása után, 5,0 × 106 cfu/mL bakteriális szuszpenzióval kaptuk., Tíz perc, 80 perc, 140 perc, 3 óra és 5 óra után három kontroll Egerből álló (steril sóoldattal beoltott) csoportokat öltek meg. 140 perc, 3 óra és 5 óra után kihívás, csoportok három egerek kezelt eritromicin 90 perc után challenge megölték. 3 óra és 5 óra elteltével három Egerből álló csoportokat kezeltek vagy penicillin és eritromicin kombinációval, vagy csak penicillinnel, 150 perccel az intraperitoneális fertőzés után. A pneumococcusok kvantitatív tenyészetéhez vér-és peritoneális mosásokat vettek fel.,

A penicillin ED50 meghatározása az egyes pneumococcusok esetében

az ED50, az egerek 50% – ának védelmet nyújtó egyszeri adagot minden pneumococcus izolátum esetében öt egér csoportjainak kezelésével határozták meg, az antibiotikumok kétszeres dózisával; az egerek túlélését 7 napig figyelték meg. Az öt egérből álló csoportot, amelyet 0, 9% NaCl-lel kezeltek, minden kísérletbe bevonták a fertőzés letálisságának szabályozásaként. Minden egyes izolátum esetében az ED50-et Reed & Muench16 módszerrel és a Hill egyenletből (GraphPad Prism; GraphPad Software, Inc.,, San Diego, CA, USA). Nem végeztünk kísérleteket az eritromicin ED50-ek kiszámításához, mivel ezt korábban a laboratóriumunkban hasonló Mic-kkel rendelkező törzsek esetében végezték el.17 olyan penicillin dózisokat választottunk, amelyek várhatóan az egerek és az eritromicin dózisok becsült 95% – os túlélését eredményezik, ami várhatóan az egerek becsült 10% – os túlélését eredményezi. Kombinációs terápia esetén az antibiotikumokat külön injekcióban adták be.

statisztika

Fisher a kategorikus adatok pontos tesztjét alkalmazta, kétoldalas 5% – os szignifikanciaszinttel.,

eredmények

a penicillin és az eritromicin Mic-jei és a penicillin ED50-es évei a négy pneumococcus törzsre vonatkozóan a táblázatban találhatók. A halálos fertőzést négy izolátum közül hárommal sikerült elérni. A 86-os izolátumhoz használt penicillin ED50-ét azonban meg kellett becsülni, mivel az ED50 meghatározási kísérletekben csak 90% – os mortalitást lehetett elérni.

a time-kill kísérletek eredményeit az 1. ábra mutatja., Ezzel a módszerrel minden izolátum in vitro antagonizmust mutatott a penicillin és az eritromicin kombinációjára (1a–c és E ábra), mivel az eritromicin szinte teljesen gátolta a penicillin baktericid hatását. Amikor azonban eritromicin ellenállás okozta növekvő a eritromicin rezisztens izolátum (86-os számú), a véres agar lemezeket tartalmazó eritromicin 4 mg/L, mielőtt az idő–ölni tanulmány, eritromicin ellentét volt semlegesíteni (1d Ábra).

minden izolátum esetében a penicillin és a penicillin és az eritromicin in vitro elpusztító hatása idővel növekedett., A cfu csökkenése a kontroll lombikokban néhány kísérletben az autolízisnek, a pneumococcusok gyakori megfigyelésének köszönhető. Minden kísérletben az eritromicin önmagában kisebb gyilkos hatást mutatott, mint a penicillin és a kombináció. Az eritromicin-rezisztens törzsben az inkubáció 5 órájában nem figyeltek meg gyilkos hatást, függetlenül attól, hogy eritromicinnel inkubálták-e vagy sem. Az egyik vagy mindkét antibiotikumot tartalmazó lombikokban nem figyeltek meg pH-változást: a pH-érték 0, 1, 2, 3, 4 és 5 óra inkubálás után 7, 5 óra volt.,

az egér peritonitis modelljében azt találtuk, hogy a penicillin és az eritromicin kombinált kezelése antagonizmust eredményezett a 75 és 93 izolátumokkal megtámadott egerekben (2b és e ábra). A penicillinnel kezelt egerekben 60 perccel a penicillint megelőzően szignifikánsan magasabb volt a mortalitás, mint a csak penicillinnel kezelt egerekben (75 izolátum: mortalitás 32/36 és 3/12, sorrendben P < 0,05; 93 izolátum: mortalitás 24/36 és 3/12, p < 0,05) (2.ábra)., A fennmaradó két izolátumban mindkét antibiotikumot kapó egerekben a mortalitás hasonló volt az önmagában adott penicillinnel kezelt egerekéhez (2a. és d. ábra). Minden kontroll egér meghalt, amikor pneumococcusokkal intraperitoneálisan fertőzött, kivéve a 86-os izolátummal fertőzött egereket, amelyekre a halálozás 80-90% volt. Még akkor is, ha a 86 izolátum bakteriális inokulumát 108 cfu/mL-re emelték, nem volt 100% – os mortalitás.

a legalacsonyabb halálozási arányt azokban az egerekben találták, amelyeket önmagában penicillinnel vagy eritromicinnel és penicillinnel kombinációban kezeltek bakteriális kihívás után., A legmagasabb mortalitást figyelték meg az eritromicinnel önmagában kezelt kontroll egerek vagy egerek között 90 perccel a pneumococcus fertőzés után (2.ábra). A különíteni 86 találtuk, hogy a kombinált kezelés, feltéve, jelentősen jobb védelme ellen pneumococcus fertőzés, mint a kezelés penicillin egyedül után 150 perc (32/35 egerek a korábbi csoport túlélte képest 6/12 az utóbbi; P = 0.009) vagy eritromicint egyedül (32/35, valamint 16/36 túlélés, illetve; P = 0.005) (2c Ábra)., Amikor eritromicin ellenállás okozta, mielőtt oltás a különíteni 86, a kombinált kezelés, feltéve, jelentősen jobb védelem, mint eritromicin egyedül (31/36 egerek a korábbi csoport túlélte képest 5/36 az utóbbi; P = 0.005).

az in vivo time–kill görbék izolátum 93 mutatott 1-2 log növekedése baktériumok a vérben 80 perc után kihívás képest 10 perc után kihívás a kontroll egerek (3.ábra), míg a száma pneumococcusok peritoneális mosás 80 perc ugyanaz volt, mint a 10 perc után beoltás., A különböző kezelési csoportokban a különböző időpontokban vérből és peritoneális mosásból tenyésztett pneumococcusok száma majdnem párhuzamos volt, a peritoneális mosásokban 1-2 log-kal magasabb cfu/mL volt, mint a vérben. A penicillinnel kezelt csoportban a baktériumok elpusztítása volt a leghatékonyabb, a bakteriális növekedés 3 rönköt, a vér és a peritoneális mosás 4 rönköt csökkent. A kombinációs terápia hasonló hatást gyakorolt a baktériumok növekedésére, mint amikor az eritromicint önmagában adták (antagonizmus).,

Vita

az eritromicin és a penicillin pneumococcusokkal szembeni kölcsönhatását négy, a penicillinre vagy az eritromicinre különböző érzékenységű izolátummal vizsgálták. Az eritromicin-érzékeny izolátum in vitro idő-kill görbéi (1a., B. és E. ábra) egyértelmű antagonizmust mutattak a két gyógyszer között, azaz az eritromicin jelenléte teljesen gátolta a penicillin baktericid aktivitását, és az így létrejövő görbe hasonló volt az eritromicin önmagában történő lassú gátló aktivitásához., A penicillin (amely savas) hatásának gátlása az eritromicin (amely lúgos) által okozott pH-növekedés következménye lehetett. Azonban a pH-mérések a lombikok, a gyógyszer-kombináció nem mutatott változást pH. A antagonista hatása volt, láttam is a uninduced eritromicin rezisztens pneumococcus izolátum (86), míg indukciós a kifejezés a eritromicin rezisztencia gén megakadályozta, hogy a gátló hatás eritromicin, valamint az ellenséges tevékenység a penicillin., Ezek az eredmények egyértelműen azt mutatják, hogy a makrolid gátló hatása a baktériumok növekedésére vagy sejtosztódására, ami a penicillin elleni antagonizmus fő oka, amely csak a növekedési fázisban lévő baktériumokra hathat, és sejtfalat termel.15 az eritromicin bakteriosztatikus aktivitása és a penicillinre gyakorolt gátló hatása egyértelműen kimutatható volt az in vivo kísérletekben.,

annak érdekében, hogy értékelje a lehetséges kölcsönhatás a két gyógyszer között in vivo, úgy döntöttünk, hogy az egér peritonitis modell, amely korábban már hasznos igazoló kölcsönhatás antibiotikumok,6, illetve amely azt is lehetővé teszi, hogy egy tanulmány kábítószer-ellenes cselekvési a baktériumok által teljesítő in vivo idő–ölni kísérletek szervezetekre, a hashártya és/vagy a vér.17 adag penicillint és eritromicint választottak ki a Hill-egyenlet sigmoid dózis-hatás görbék szerint, oly módon, hogy a penicillin önmagában c-t eredményez., 95% – os túlélés, míg az eritromicin önmagában csak az egerek 10% – ában képes megakadályozni a mortalitást. Ezekkel a dózisokkal az eritromicin dózis hatása, amely nem befolyásolja a későbbi penicillin adagot, kizárólag a makrolid aktivitása által meghatározott mortalitást eredményezne. A két gyógyszer antagonista aktivitását később in vivo time–kill görbékkel igazolták, hogy az eritromicin ugyanolyan növekedésgátló aktivitásának tulajdonítható, mint az in vitro., Az eritromicin-rezisztencia indukciójának fontosságát az eritromicin-rezisztens izolátumban (86-os szám) in vivo is kimutatták: az eritromicinnel történő indukció jelentősen csökkentette a túlélést az eritromicin-kezelés ellenére, összehasonlítva a túléléssel a nemducált pneumococcusok eritromicin-kezelését követően.

egy eritromicinre érzékeny izolátummal (73. szám) in vivo antagonizmust nem lehetett kimutatni az alkalmazott módszerrel. Ennek több magyarázata lehet., Valószínűtlennek tűnik az a lehetőség, hogy nem minden pneumococcus reagál hasonló módon a két alkalmazott gyógyszerhez, különösen akkor, ha az aktivitás in vitro ugyanolyan bizonyítható volt. Valószínűbb, hogy a helyzet in vivo más, a különböző törzsek, pl. a virulencia a pneumoccci függ számos tényezőtől függ, amelyek nehéz egységesíteni, mint például a típus, méret, a kapszula, más virulencia tényezők kapcsolódik a membrán, vagy toxinok, vagy a növekedés magatartás in vivo, ami nagyon változó a pneumococci., Valószínű, hogy in vivo antagonizmust mutathattunk volna a 73-as izolátummal, ha “titráltuk” az inokulumot és a két gyógyszer egymáshoz viszonyított időzítését, de ehhez túlzott számú állatra lenne szükség., Az egyértelmű igazolása, hogy a kölcsönhatás a két gyógyszer ellen legalább két pneumococcus törzs, mind in vitro, mind in vivo, amely bizonyítja, hogy a növekedés a halandóság, valamint a változások in vivo idő–ölni görbék, bőven elegendő bizonyíték hatás, valamint figyelmeztetni a klinikus ellen a használata a két gyógyszer együtt kezelni pneumococcus fertőzések.

az antagonizmus klinikai jelentősége egy baktericid gyógyszer, például penicillin vagy ampicillin és egy bakteriosztatikus fehérjeszintézis inhibitor között, pl., a tetraciklin, az eritromicin vagy a kloramfenikol számos vizsgálatban bizonyított.7-12, 18 antagonizmust in vivo igazoltak egy penicillinnel és kloramfenikollal végzett kísérletben pneumococcus meningitis ellen kutyákban.19 az ilyen gyógyszerkombinációkkal kapcsolatos korai tapasztalatok ellenére a penicillin és az eritromicin kombinációja még a standard tankönyvekben is ajánlott, mint az ismeretlen etiológia tüdőgyulladásának empirikus kezelése.4 a gyógyszerkombinációt különösen a pneumococcusok és a Legionella spp.,, amelyek a tüdőgyulladásban fontos és halálos aetiológiai ágenseknek tekinthetők. Nehéz tudni, hogy a jelen vizsgálat eredményei közvetlenül alkalmazhatók-e a klinikai helyzetre. A klinikai helyzetben általában nem alkalmazzák az eritromicin optimális dózisát, de a penicillin gátolt hatására az eritromicin bakteriosztatikus hatására támaszkodhat, ha a pneumococcus erythromycin érzékeny. Nem ismert, hogy a jelen vizsgálatban bemutatott eritromicin indukálható hatása emberben is pneumonikus fókuszban zajlik-e.,

összefoglalva, a jelen vizsgálat kimutatta a penicillin és az eritromicin közötti antagonizmust a pneumococcusok három eritromicin-érzékeny izolátumával szemben in vitro. Ez az antagonizmus két in vivo izolátummal is történt egy egyszerű kísérleti modellben egerekkel. Amikor az eritromicin rezisztenciát nem indukálták, az eritromicin-rezisztens pneumococcus izolátum esetében in vitro antagonizmust is igazoltak, de az eritromicinnel történő indukció a beoltás előtt eltörölte az antagonista hatást.