Absztrakt
Desmoplastic kis kerek sejtes tumor (DSRCT) egy ritka, de igen agresszív mesenchymalis daganat alakul ki a hasüregben a fiatalok, felnőttek. A betegek általában a hasi szarkomatózis tüneteivel vannak jelen. A diagnózis a biopsziák szövettani elemzésén alapul,amelyek jellemzően kis kerek kék sejteket mutatnak a fészkekben, amelyeket bőséges desmoplasztikus stroma választ el., A DSRCT az EWSR1 és WT1 géneket magában foglaló egyedi kromoszóma transzlokációval(11:22) (P 13; q 12) társul. A prognózis különösen rossz; a medián túlélés 17-25 hónap, nagyrészt a metasztatikus betegségben szenvedő betegek többségének bemutatása miatt. A DSRCT kezelése továbbra is kihívást jelent, és a jelenlegi rendszerekben az agresszív kezelések, például a polikemoterápia, a debulking műtét és a teljes hasi sugárzás ellenére nincs jelentős gyógyulási arány., Több módszer értékelt, hogy javítja a túlélési: kívül a kemoterápia és célzott terápiák standard neoadjuváns jegyzőkönyv lezárása sebészi resectio a HIPEC, posztoperatív IMRT, kezelés máj áttétek Ittrium mikrokapszula máj embolizáció.
1. Bevezetés
a Desmoplasztikus kis kereksejtes daganat (DSRCT) egy ritka és nagyon agresszív mezenchimális daganat, amelyet Gerald és Rosai először 1989-ben külön identitásként írt le ; azóta kevesebb mint 200 esetet jelentettek a szakirodalomban.,
a DSRCT főként serdülő és fiatal, erős férfi túlsúlyban lévő felnőttekben alakul ki; a diagnózisban az átlagos életkor körülbelül 22 év, 6-49 év, a férfi-nő arány 4: 1 . A daganat jellemzően alakul ki a hasüregben, a megszálló nagy cseplesz több peritoneális implantátumok érintő, a rekeszizom, lép le, mesenterium a kis, mind vastagbél, valamint a kismedencei hashártya. A szervi beavatkozás nem állandó és másodlagos, a máj és a tüdő a peritoneumon kívüli metasztatikus betegség két gyakori helye., Az extraperitoneális szervek, például a herék, a petefészkek és a mellhártya bevonását a szakirodalom írta le. Távoli metasztázis később fordulhat elő .
mint más intraabdominális tumorok esetében, a betegek hosszú ideig tünetmentesek lehetnek, és a diagnózis nagy tumorterhelés esetén történik. Klinikailag a betegeknél a hasi szarkomatózis tünetei jelentkeznek, mint ascites, hasi fájdalom és/vagy puffadás, székrekedés vagy bélelzáródás, hányás és fogyás.,
a hasi képalkotás ultrahanggal, számítógépes tomográfiával vagy mágneses rezonancia képalkotással több peritoneális tömeget tár fel(milliméteres méretű csomóktól a összefolyó lapokig, tucatnyi vagy több száz csomóig, legfeljebb 20 cm-ig). A teljes staging, a keresés a zsigeri metasztázis (máj és / vagy pulmonalis) CT-vizsgálat általában használt.
2. Diagnózis és Staging
a diagnózis biopsziák szövettani elemzésén alapul, amely jellemzően kis kerek kék sejteket mutat a fészkekben, amelyeket bőséges desmoplasztikus stroma választ el., Fénymikroszkópiával a tumorsejtek immunhisztokémiai reaktivitást mutatnak az epithelialis (keratin, epiteliális membrán antigén), a neurális (neuronspecifikus enoláz) és az izom (desmin) markerek számára . A DSRCT az EWSR1 és WT1 géneket magában foglaló egyedi kromoszóma transzlokációval(11:22) (P 13; q 12) társul . A transzlokáció a 2 gén fúzióját eredményezi egy onkogén kiméra EWSR1-WT1 fehérje expressziójával, amely transzkripciós szabályozóként működik, amely megváltoztatja a gén expresszióját, és végül lehetővé teszi a tumor növekedését.,
a DSRCT a gyermekkori kis kerek sejtdaganatok nagy családjának tagja, a PNet (Ewing-szarkóma), az alveoláris és az embrionális rhabdomyosarcoma, a rosszul differenciált szinoviális szarkóma és a rhabdoid tumorok mellett.
A Betegségmegjelenítések és a stádiumbesorolások elengedhetetlenek a betegek kezeléséhez, és lehetővé teszik a különböző terápiás stratégiák összehasonlítását. Jelenleg azonban a DSRCT-re vonatkozóan nincs validált staging rendszer, és az UICC staging szarkómára történő alkalmazása szinte minden beteg IV. stádiumú betegségként való besorolásához vezetne., Az agresszív multimodális kezelés ellenére a medián túlélés 17-25 hónap között mozog, a betegek kevesebb mint 20%-a 5 éves túlélést ért el.
Több átmeneti rendszert javasoltak a peritoneális carcinomatosis osztályozására. Ez a besorolás elengedhetetlen a betegek kategorizálásához, valamint a különböző terápiás stratégiák javasolásához és összehasonlításához. A jelenleg alkalmazott átmeneti rendszer a peritoneális Rákindex (PCI), amely 4 fázist ír le . Ábra 1 bemutatja a PCI.,
a Közelmúltban nyomozók az MD Anderson Cancer Center javasolta, egy új átmeneti rendszer, amely a PCI jelenléte máj áttétek, illetve extra-hasi áttétek . Az 1. táblázat bemutatja ezt az átmeneti rendszert.,r>
Although promising this staging system needs to be validated in larger cohorts and in other institutions.,
3. Molekuláris biológia
a dsrct-ben található egyedi transzlokáció EWSR1 és WT1 géneket foglal magában. Az EWSR1 kódolja az EWS fehérjét, amely az RNS-kötő fehérjék FET családjának tagja, míg a WT1 egy cink-ujj transzkripciós faktort kódol. A DSRCT-ben található t (11; 22) az EWSR1 5-9 első exonjának és a WT1 3 Utolsó exonjának fúziójához vezet . A fúziós termék egy 59 kDa fehérje, amely az EWS N-terminális részét tartalmazza, amely erős transzaktivációs tulajdonságokkal rendelkezik, valamint a WT1 utolsó három cinkujj doménje, amely kötő doménként működik., Az EWSR1-WT1 kiméra fehérje tehát onkogén transzkripciós tényezőként működik, amint azt a NIH3T3 sejtek átalakításának képessége is bizonyítja . Számos transzkripciós célok a EWSR1-WT1 chimera azonosítottak, például a Vérlemezke Eredetű Növekedési Faktor-A (PDGFA), IL2 receptor β, Myeloid Leukémia Faktor 1 (MLF1), vagy az Inzulin-szerű Növekedési Faktor-1 receptor (igf1 szintet-R); azonban a pontos hozzájárulás átalakulás, valamint a potenciális terápiás célpont továbbra is nehezen érthető.
4., Dsrct
a Dsrct terápiás kezelése továbbra is kihívást jelent az alacsony hatékonysággal szemben az agresszív kezelések, például a polikemoterápia, a debulking műtét és a teljes hasi sugárzás kombinációja ellenére.
az agresszív sebészeti debulking a terápiás stratégia alapja. A Debulking műtétet úgy definiálják, mint a tumor terhelésének legalább 90% – ának végleges eltávolítását. Két retrospektív, prognosztikai faktorokkal végzett vizsgálatban 32, illetve 66, DSRCT-ben szenvedő beteg esetében a gross tumor resectiót az elhúzódó teljes túlélés igen jelentős előrejelzőjeként azonosították ., Lal et al. 3 éves túlélésről számoltak be, amely 58% volt a debulking-kezelésben részesülő betegeknél, szemben a 3 évnél idősebb túlélőkkel a nem-fertőzéses kohorszban ().
a DSRCT ismert, hogy legalább valamelyest kemoérzékeny és sugárérzékeny daganat. A kemoterápia hatékonyságát értékelő fő sorozatot 1996-ban jelentette Kushner et al. . Tizenkét beteget kezeltek a P6 protokoll szerint: 7 ciklofoszfamiddal (4200 mg/m2), doxorubicinnel (75 mg/m2) és vinkrisztinnel (HD-CAV) végzett kemoterápiás kezelés, felváltva ifoszfamiddal (9-12 mg/m2) és etopoziddal (500-1000 mg/m2)., Minden daganat reagált a HD-CAV – ra, de nem volt kóros teljes válasz. Két beteg halt meg kemoterápia után(1 Budd-Chiari szindróma és 1 fertőző szövődmény). Következő válasz erre indukciós kezelés, tumor resectio megkísérelte; helyi sugárkezelés, valamint a myeloablatív rend, amely thiotepa (900 mg/m2) plusz karboplatin (1500 mg/m2) az őssejt-mentő adták 5 4 betegek, ill. A medián túlélési idő minden beteg esetében 19 hónap, a kemoterápiára adott teljes választ elérő 7 beteg esetében pedig 22 hónap volt., Az NCI folyamatban lévő vizsgálata az irinotekán, a temozolomid és a bevacizumab P6 protokollhoz való hozzáadását értékeli. Az sem világos, hogy az ilyen nagy dózisú kemoterápia hasznosabb-e, mint az Ewing-szarkómában és hasonló kis kerek sejtdaganatokban alkalmazott szokásos kemoterápiás dózisok. Tekintettel a magas kemoterápiás dózisok ellenére a rossz túlélésre, a felnőtt populációban általában alacsonyabb dózisokat alkalmazunk, mint a Kushner-papírban leírtak.,
ha ilyen agresszív stratégiák nem lehetségesek, az irodalomban számos esetjelentés található, amelyek az antraciklin-alapú kezelés, a trabektedin vagy a temszirolimusz szerény aktivitását írják le .
A 2. táblázat a kezelések hatékonyságát mutatja be relapszus beállításban.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Several authors have advocated the use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) following optimal debulking in patients with DSRCT., A legtöbb beteg DSRCT jelen több tucat több száz csomók peritoneum sebészeti kimetszés biztosítva nincs mikroszkopikus maradék szinte lehetetlen elérni. A HIPEC hatásosságát már megállapították a petefészek-karcinóma másodlagos peritoneális carcinomatosisban, meghosszabbítva a túlélést a megnövekedett toxicitás költségén. A DSRCT-ben a HIPEC-et fűtött ciszplatin formájában, 100-150 mg/m2 dózisban adták. Néhány eset után jelentések, Hayes-Jordan et al. megjelent 2010-ben az egyetlen sorozat DSRCT kezelt HIPEC . Retrospektív felülvizsgálatot végeztek 24 DSRCT-ben szenvedő beteg esetében., A kezelés alapján három alcsoportot határoztak meg és hasonlítottak össze: 9 beteg nem kapott műtétet, és kemoterápiával és/vagy sugárterápiával kezelték (1.csoport), 7 beteg kapott debulking műtétet (2. csoport), 8 beteg pedig cytoreductive surgery-t és HIPEC-et (3. csoport). Minden beteg neo-adjuváns kemoterápiát kapott, néhányuk hasi sugárzást, őssejt-transzplantációt és / vagy immunterápiát kapott. A temozolomid és irinotekán 12 ciklusával végzett posztoperatív kemoterápiát az Aguilera jelentésében alkalmazták ., A 3 éves túlélés 71% volt azoknál a betegeknél, akik csípőprotézis-műtéten estek át, és statisztikailag nem különböztek a csak műtéttel kezelt betegek 62% – os 3 éves túléléséhez képest. A szerzők a statisztikai szignifikancia hiányát a minta korlátozott méretével magyarázzák. Ezzel szemben a hipec-szel vagy anélkül végzett műtét egyértelműen javítja a túlélést, összehasonlítva a kizárólag orvosi kezeléssel kezelt betegekkel (26% 3 éves túlélés)., Két további fontos üzenetet hoz a cikk: először is, a HIPEC technikailag biztonságosabbnak tűnik gyermekeknél (nem felnőtteknél); másodszor, a májmetasztázis jelenléte nem független pejoratív prognosztikai tényező, de a hason kívüli betegség. Folyamatban van egy prospektív fázis II vizsgálat, amely jobban meghatározza a DSRCT-ben a citoreduktív műtéthez hozzáadott HIPEC előnyeit. Összességében a HIPEC DSRCT-ben szenvedő betegek esetében történő alkalmazását alátámasztó adatok korlátozottak, és ez a technika nem ajánlott a dsrct-ben szenvedő betegek kezelésére a klinikai vizsgálatokon kívül.,
egész abdominopelvic (WAP) sugárterápiát javasoltak a (teljes) műtét kiegészítéseként a helyi kontroll javítása érdekében. Ez alapján a jelentés a nyomozók a Memorial Sloan Kettering Cancer Center vizsgáló WAP betegek DSRCT. Ebben a vizsgálatban a betegek indukciós kemoterápiát kaptak a P6 kezeléssel 7 cikluson keresztül., Következő kemoterápia, maximális sebészeti debulking, 21 beteg kapott külső sugárforrással, hogy az egész has, medence, hogy egy adag 30 Gy plusz egy sugárzás lendületet maradék daganat oldalak a betegek bruttó reziduális betegség. A WAP-nak jelentős gastrointestinalis és hematológiai toxicitása volt (egyes betegeknél vörösvértest-transzfúziót és GCSF-támogatást igényelt). A hosszú távú toxicitás a vékonybél obstrukciójából (7/21 beteg) és az ureteralis stenosisból (2/21 beteg) állt., Továbbá, a betegek többsége visszaesett (16 nak, – nek 21, 76%), és végül meghalt a betegség, míg egy beteg halt meg akut leukémia, míg a teljes válasz. Mind a 16 visszaesést a sugárzás területén figyelték meg. Összességében csak 2 beteg (10%) volt életben és betegségmentes az utolsó nyomon követés során, az adatok nem különböznek a szakirodalom más esetsoraitól.
újabban Pinnix et al. a neoadjuváns kemoterápia és debulking műtét (7 beteg esetében HIPEC) után összesen 8, teljes abdominopelvic intenzitás-modulált sugárterápiával (IMRT) kezelt betegről számoltak be ., Arra a következtetésre jutottak,hogy a posztoperatív IMRT megvalósítható és jól tolerálható a 4. fokozatú emésztési tünetek nélküli agresszív műtét, a vörösvértest-transzfúzió csak 2 betegnél, a 4. fokozatú cytopenia pedig csak 1 betegnél. Más citopeniát nem észleltek. E 8 beteg közül csak 1 nem visszaesett 20 hónapos utánkövetés után. E jelentések alapján a WAP sugárterápia (WAP-RT) DSRCT-ben szenvedő betegeknél megvalósíthatónak tűnik, de jelentős toxicitással és korlátozott hatékonysággal jár. Ismét, mivel a vizsgálatokban eddig nem volt túlélési jel, nehéz ezt a modalitást klinikai vizsgálaton kívül ajánlani.,
nemrég, Subbiah et al. beszámoltak egy fiatal, kemoterápiával szemben rezisztens dsrct májmetasztázisban szenvedő beteg esetéről, amelyet sikeresen kezeltek ittrium mikrogömbökkel, amelyeket a máj artéria embolizációja adott, nyilvánvaló metabolikus válasz mellett PET-CT-n . Tekintettel arra, hogy a legtöbb beteg esetében peritoneális betegséget állapítottak meg, úgy tűnik, hogy a májartéria infúzióval történő terápia nagyon korlátozott helyet foglal el a DSRCT kezelésében.
5., Következtetés
ritkasága ellenére számos új eljárást teszteltek DSRCT-ben ebben a gyermekeket érintő különösen súlyos daganatban, klinikai hasznosság bizonyítéka nélkül. Az Ewing-szarkóma alapú polychemotherapy és debulking surgery kombinációja 2012 elejétől az ellátás színvonalát képviseli. Nem meglepő, hogy azok a betegek, akiknek sikeres sebészeti debulking és reagáló betegség kemoterápia tűnik, hogy a legjobb eredményt, mint a csoportok a betegek, akik nem érik el a kedvező eredményeket., Az új technikák, például a HIPEC vagy az IMRT hatását egyértelműen meg kell határozni, ideális esetben a prospektív randomizált klinikai vizsgálatok összefüggésében, mivel az eddigi retrospektív adatok nem adnak pozitív túlélési jelet. A DSRCT teljes genomszekvenálása folyamatban van a mutációk, az egy nukleotid polimorfizmusok vagy az ezekhez a daganatokhoz kapcsolódó másolási számváltozások azonosítására, a patogenezis és az orvosi terápiás lehetőségek feltárására.