Anaplasztikus Nagy-Sejtes Lymphoma
Anaplasztikus nagy-sejtes lymphoma egy lymphoma érett (perifériás) T sejtek, jellemző az erős kifejezés, CD30 (Ki-1)113, valamint morfológiailag a jelenléte nagy, “fémjelzi” sejtek.113 ezek a limfómák szisztémás betegségként vagy elsődleges bőrdaganatokként jelenhetnek meg., A szisztémás lymphomák egy részhalmaza az ALK génátrendezések eredményeként kifejezi az anaplasztikus lymphoma kináz (ALK) fehérjét, és a WHO legutóbbi,ALCL, ALK pozitív besorolása54, 56. Ezek alkotják a gyermekeknél előforduló ALCL leggyakoribb altípusát. Mind gyermekgyógyászati, mind felnőtt betegeknél csak ritka esetekben jelentettek primer bőr ALK + ALCL-t.Gyermekeknél 114 115 ALK-negatív primer cutan lymphoma esetet is jelentettek.,116
Anaplasztikus nagy-sejtes lymphoma eredetileg le, mint egy lymphoma álló nagy anaplasztikus sejtek pleomorphic magok (innen az elnevezés), valamint a szinuszos nyirokcsomó érintettség, hogy kifejezett CD30 (Ki-1).113,117 ez az ALCL szövettani altípusa ma már a közös (klasszikus)altípus. Az ALK expresszió immunhisztokémiai vizsgálatának rendelkezésre állása lehetővé tette a nagyon heterogén morfológiával rendelkező limfómák ALCL-ként történő felismerését., Következésképpen az ALKÓMA vagy ALKOMA kifejezést javasolták a tumorok e kategóriájához, hogy jobban alkalmazkodjanak a morfológiai változatokhoz, amelyeknek nincs nyilvánvaló anaplasztikus morfológiája.118 ALCL jellemzően magában foglalja a nyirokcsomó melléküregek és interfollicularis terület, részösszeg effacement a nyirokcsomó építészet., Függetlenül attól, hogy a morfológiai altípus, AIK-pozitív ALCLs áll keverék változó arányban a nagy anaplasztikus “fémjelzi” sejtek, vese – vagy patkó alakú magok, valamint a kis atipikus lymphoid sejtek szabálytalan nukleáris körvonalai, valamint a gyulladásos sejtek, amelyek tartalmazhatnak histiocytes a plazma sejt. A közös (klasszikus) típusban a hallmark sejtek dominálnak, néha összetartó klasztereket és lapokat képeznek, de a kissejtes típusban ezek a sejtek ritkák, a neoplasztikus infiltrátum túlnyomórészt kis limfoid sejtekből áll.,119 lymphohistiocytás típus esetén a neoplasztikus sejteket nehéz lehet olyan exuberáns polimorf gyulladásos háttéren belül azonosítani, amely hisztiocitákat és plazmasejteket tartalmaz; általában gyenge a neutrofilekben és az eozinofilekben; és néha fibroblasztikus proliferációt, vaszkuláris proliferációt és fibrózist mutat.120 alkalmanként a fibrotikus komponens részleges csomópontot adhat a tumornak. Ezen infiltrátumon belül a CD30 vagy az ALK immunhisztokémiai festése kiemeli a nagy tumorsejteket, amelyek általában az erek körül aggregálódnak., A monomorf típusban a hallmark sejteket nehéz lehet megtalálni, mivel a daganat túlnyomórészt monoton, erősen mitotikus populációból áll, nagy immunoblasztos sejtekből. Ez utóbbi változat társulhat a” csillagos ég ” megjelenéshez a gyakori tingible-test makrofágok miatt. Ritkán az ALCL kiemelkedő (leukémiás) perifériás vér bevonásával (diagnózis vagy relapszus esetén) nyilvánulhat meg.,121-125 ilyen esetekben, a limfóma sejtek látható a perifériás vér kenet tartalmazza a keverék változó arányban a kis limfoid sejtek jelölt nukleáris membrán szabálytalanság (“cerebriform”) és a nagy immunoblasztos sejtek mélyen bazofil és esetenként vacuolált citoplazma és durvára csomózott nukleáris kromatin. A legtöbb esetben a kis sejtek túlsúlya van, nagyon hasonlít a kissejtes változat sejtösszetételéhez., Nevezetesen, ilyen esetekben a perifériás vér leukocitózisának jelentős része általában granulocitákból áll, amelyek kiemelkedő bal eltolódást és toxikus változásokat mutathatnak. Ezek az eredmények, kombinálva a klinikai kép a láz, rossz közérzet, légzési distressz, elvonja a atipikus limfoid populáció jelen. A sarcomatoid típusban 126 a tumorsejtek ritkák és jelen vannak egy olyan ödémás strómában, amely atipikus proliferáló fibroblasztokat tartalmaz., Ezekben az esetekben a tumorsejtek klasszikus morfológiával vagy orsósejtes megjelenéssel rendelkezhetnek, és az erek körül csoportosulhatnak. Az ALCL ritka szövettani altípusai közé tartozik az óriássejtekben gazdag,117 signet gyűrűs sejt,127 neutrofilben gazdag,128-130 és eozinofilben gazdag.131 az utóbbi háromról csak ALK-negatív ALCL-ben számoltak be.
immunhisztokémiai festéssel az ALCL-sejtek jellemzően pozitívak a CD30 és az ALK (ALK-pozitív esetekben), és általában pozitívak a CD45 (leukocita közös antigén) esetében., A kissejtes változatban (beleértve a leukémiás megjelenítéssel rendelkező formákat is) a kis sejtek CD30 negatívak lehetnek, és általában az ALK kifejeződésének sokkal alacsonyabb szintjét mutatják, mint a nagy “hallmark sejtek” ugyanazon tumorokon belül is megnyilvánulnak. Az ALK-pozitív ALCL-ek többsége epiteliális membrán antigén (EMA) pozitív (és citokeratin negatív).132 sok daganat kifejezi a CD43-at., Bár ezeknek a daganatoknak a többsége t-Vonalú, ha molekuláris szinten vizsgálják, sokan nem fejeznek ki több Pan T-sejt antigént, amint az immunhisztokémia kimutatható, így a látszólagos ” null-sejtes fenotípus.”Ezeknek a limfómáknak több mint 50% – a nem fejez ki CD3, CD5, CD7 és CD45RO-t.133 az ALCL többsége CD2-t és CD4-et fog kifejezni, de ezek csak kivételesen CD8 pozitívak. Továbbá, függetlenül a CD4 / CD8 expressziós állapotától, a tumorsejtek gyakran pozitívak a citotoxikus T-sejt antigénekre (például TIA-1, perforin, granzyme B)., A ritka ALCLs a CD56-ot is kifejezi, amelyet a rossz prognózis tényezőjeként javasoltak. Az áramlási citometriás elemzés általában hasonló immunofenotípust mutat. Ezen kívül 40% – ról 50% – a a vizsgált esetben megállapították, hogy kifejezze antigének jellemzően a myeloid differenciálás, mint a CD11b, CD13, CD15, valamint CD33.134-136
Minden AIK-pozitív ALCLs mutatják, aberrált kifejezése AIK, egy membrán-kötött receptor tirozin kináz, hogy nem kifejezett bármely normális lymphoid elemek. A normál szövetekben az ALK expresszió csak az agyban található szétszórt neuronokban.,137 A kóros AIK kifejezés láttam ALCL eredménye különböző kromoszóma jelen, hogy egymás mellé a LÚGOS locus (kromoszóma 2p23) más partner gének, ami viszont vezet az aktiválás, valamint meghatározzák a lehetséges lokalizáció az AIK (ahogy a immunhisztokémiai). Az ALCL legfeljebb 75% – ában a leggyakoribb transzlokáció T(2;5)(P23;q35).138-142 ennek a transzlokációnak az eredménye egy fúziós fehérje (P80), amely magában foglalja az ALK fehérje részét a kapcsolódó tirozin-kináz aktivitással, valamint az 5q35-ben kódolt nukleofoszmin (NPM) oligomerizációs doménjét.,137 143 144 normál NPM molekula dimerizálódik és a citoplazma és a mag (nucleolus) között inger keletkezik. Ez az oka annak, hogy az NPM-ALK fúziót tartalmazó ALKL esetek többségében az ALK expresszió immunhisztokémikusan kimutatható a sejtmagban és a citoplazmában. Számos más transzlokációt írtak le az ALK-pozitív ALCL-ben (gyakoriság, 2% -5%)., Ezek közé tartozik a t (1;2)(q21;p23) (fusion partner tropomyosin 3 gén ),141,145 t(2;3)(P23;q21) (fusion partner tropomyosin receptor kináz-fuzionált gén ), t(2;22)(P23;q11) (Fusion partner clathrin heavy-chain gén ),146 és inv(2)(p23;q35) (fusion partner Pur h gén ).147 ezekben az esetekben az ALK fúziós Partnerei olyan fehérjék, amelyek dimerizálódnak (az ALK kináz funkciójának aktiválásához elengedhetetlennek tűnő aspektus), de általában lokalizálódnak a citoplazmára. Ezért az ilyen transzlokációkat tartalmazó ALCL-ben az ALK expresszió csak a citoplazmában mutatható ki., Az NPM-ALK jelenléte diagnosztikai célokra PCR, reverz transzkriptáz polimeráz láncreakció (RT-PCR) vagy fluoreszcencia in situ hibridizáció (hal) segítségével vizsgálható. Úgy tűnik, hogy az aberráns ALKEXPRESSZIÓ alapvető szerepet játszik az ALCL tumorigenesisében.Jelenleg 148 149 ALK inhibitort vizsgálnak potenciális terápiás szerként az ilyen típusú limfóma esetében.
számos tanulmány feltárta az ALK-pozitív ALCL biológiájában fontos jelátviteli utakat, különösen az NPM-ALK fúziós terméket hordozó daganatokban., Ezek az utak fontosnak tűnnek az NPM-ALK által kiváltott tumorigenezisben, és vonzó terápiás célpontok. Ezek közé tartozik a Janus kináz / jelátalakító és a transzkripciós aktivátor (JAK/STAT) (különösen a JAK3 és STAT3 családtagok), valamint a Pi3kináz / Akt útvonalak. A lymphoma sejtvonalakon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy ezen utak gátlása apoptózist idéz elő és gátolja a tumorsejtek növekedését. Az Src kináz pp60src gátlása és a hsp90 farmakológiai blokádja szintén kimutatták, hogy in vitro lymphoma sejt apoptózist idéz elő.150