a dopamin neurotranszmitterként való felfedezése óta az 1950-es évek végén a skizofrénia összefüggésbe hozható a dopaminerg rendszer változásaival. A skizofrénia dopamin hipotézise azonban nem magyarázza meg a rendellenességhez kapcsolódó összes tünetet. Ezért a kutatás más neurotranszmitter rendszerek, köztük a glutamát, a g-amino-vajsav, a szerotonin és az acetilkolin (ACH) szerepére is összpontosított a skizofréniában.
a közelmúltban a skizofrénia összefüggésbe hozható a muszkarinsav ACH rendszer változásaival.,1,2 ez a felülvizsgálat a skizofrénia muszkarin hipotézisére és az ACH skizofrénia kezelésére gyakorolt lehetséges hatásaira összpontosít.
az acetilkolin mint neurotranszmitter
közel egy évszázada az ACH-t neurotranszmitterként ismerik el mind a központi idegrendszerben, mind a perifériás idegrendszerben (PNS). Az ACh kulcsfontosságú szerepet játszik a központi idegrendszer és a PNS különböző funkcióiban, beleértve az érzékszervi észlelést, a motoros funkciót, a kognitív feldolgozást, a memóriát, az izgalmat, a figyelmet, az alvást, a nocicepciót, a motivációt, a jutalmat, a hangulatot, a pszichózist és a neuroplaszticitást.,
az ACH acetil-CoA és kolin neuronjaiban szintetizálódik a kolin-acetil-transzferáz enzim által katalizált reakcióban (az ábra korlátozott. Kérjük, olvassa el a nyomtatási verzió tartalom). A szinaptikus hasadékban az ACh a preszinaptikus és posztszinaptikus receptorokhoz kötődik, és a kolinészteráz enzim hidrolízisével inaktiválódik. A kolint egy specifikus kolin transzporteren keresztül szállítják vissza a preszinaptikus neuronba, majd újrahasznosítják az ACh szintézisébe.
kolinerg neuronok az agyban
A legtöbb kolinerg vetítő Neuron a bazális előagyban és az agytörzsben található., A bazális forebrain kolinerg neuronok (pl. a Meynert nucleus basalis) beidegzik az agykéreget és a hippocampust. Az agytörzs kolinerg neuronjai a középagy és az agytörzs felé nyúlnak, beleértve a dopaminerg sejteket a substantia nigra és a ventrális tegmentális területen. A kolinerg interneuronok főként a striatumban és a nucleus accumbensben találhatók.
muszkarin és nikotinos ACH receptorok
a muszkarin és a nikotinos rendszer az ACh rendszer 2 különálló családja. A muszkarin és a nikotinos ACH receptorok funkció és szerkezetükben különböznek egymástól., A nikotinos ACH receptorok ligandum-gamed ioncsatornás receptorok. Az ACH kötődése a nikotin receptorhoz az ioncsatorna aktiválódásához vezet, ami a nátriumionok gyors beáramlását eredményezi. Ezzel szemben a muszkarin ACH receptorok G-fehérjéhez kapcsolt receptorok. A muszkarin receptorok aktiválása lassú, de potenciálisan tartósabb választ eredményez. Bár a nikotinos ACH receptorok szerepet játszanak a skizofrénia patofiziológiájában és kezelésében is, ez a felülvizsgálat a muskarinikus rendszer skizofréniában betöltött szerepére összpontosít.,
muszkarin ACH receptorok
a muszkarin ACH receptorok a G-proteinhez kapcsolt receptorok szupercsaládjába tartoznak, amelyek aktiválják vagy gátolják az üzenet transzdukciós rendszereket, így hatással vannak az intracelluláris második hírvivőkre, például ciklikus adenozin-monofoszfátra vagy inozit-trifoszfátra. A muszkarin ACH receptorok kolinerg és nem kolinerg sejteken találhatók preszinaptikus és posztszinaptikus helyeken. 5 ismert muszkarin ACH receptor van (M1-től M5-ig)., A muskarin ACH receptor mind az 5 altípusa jelen van a humán központi idegrendszerben, bár regionálisan változó koncentrációban. A központi idegrendszerben az M1, M2 és M4 a domináns muszkarin ACH receptor altípusok. Az állatkísérletek-különösen a géntechnológiával módosított állatkísérletek – segítettek tisztázni a különböző mus-Karin receptor altípusok fiziológiai szerepét.3a skizofrénia muszkarin hipotézise
a skizofrénia muszkarin hipotézise feltételezi, hogy a muskarin ACH rendszer döntő szerepet játszik a skizofrénia patológiájában és kezelésében., A klinikai, posztmortem, neuroimaging, valamint preklinikai és Klinikai Farmakológiai vizsgálatokból származó adatok alátámasztják ezt a hipotézist.
Postmortem and neuroimaging studies Postmortem studies have shown a reduced number of M1 and M4 muscarinic ACH receptors in persons with skizofrenia in several key areas, includate and putamen, hippocampus, anterior and posterior cingulate cortex, and prefrontalis cortex. (További információért lásd Raedler és kollégái munkáját.1) hasonló változásokat nem találtak bipoláris zavarban vagy súlyos depresszióban szenvedő személyeknél.,4 schizophreniában az M2 és M4 muszkarin ACH receptorok szintje nem változott. Ezeket az eredményeket egy egy foton emissziós CT (SPECT) vizsgálat támasztja alá, amely szignifikáns csökkenést talált in vivo a muszkarin receptorok rendelkezésre állásában a kéregben és a bazális ganglionokban skizofréniában szenvedő betegeknél az egészséges kontrollokhoz képest.5pharmakológiai vizsgálatok a muszkarin rendszer
különböző farmakológiai megközelítések (pl növekedése intrasinaptikus ACH koncentráció; agonista és antagonista hatása muszkarin receptorok) lehet használni, hogy cél a muszkarin rendszer., E megközelítések egy részét skizofréniára alkalmazták, és ígéretes új célokat jelentenek farmakológiai kezelésére.
kolinészteráz inhibitorok
kolinészteráz inhibitorok (donepezil, galantamin és rivasztigmin) az acetilkolinészteráz enzim gátlása révén növelik az ACH intraszinaptikus koncentrációját. Ezeket az inhibitorokat a demencia kognitív funkciójának javítására használják.
egy sor skizofréniai vizsgálat nem mutatott meggyőző javulást a kognitív funkcióban, miután a kolinészteráz inhibitorokat antipszichotikus gyógyszerekhez adták.,1,6 a közelmúltban egy donepezil-kezelés 250 skizofrén betegen végzett vizsgálata nem mutatott előnyt a donepezil számára a placebóval szemben.7
a galantamin különbözik a többi kolinészteráz-gátlótól. Amellett, hogy kolinészteráz inhibitor, a galantamin a nikotin receptorok alloszterikus modulátora. Ez a kombinált hatásmechanizmus előnyösebb lehet a skizofréniában, és a galantamin első kiegészítő vizsgálatai jelentős javulást mutattak a kognitív funkció egyes aspektusaiban.,8muszkarin antagonisták
évtizedek óta az antikolinerg szerek, mint például a benztropin, a biperiden és a trihexifenidil jótékony hatással vannak az antipszichotikumok által kiváltott motoros mellékhatások megelőzésére és kezelésére. Ugyanakkor kimutatták, hogy az antikolinerg szerek kognitív diszfunkciót okoznak az egészséges kontrollokban, valamint a skizofréniában szenvedő betegekben.910 antikolinerg kezelés a pozitív tünetek rosszabbodásával és a skizofrénia negatív tüneteinek javulásával járt együtt.,11 skizofréniában szenvedő beteg beszámol az antikolinerg szerek aktiváló hatásairól, ami alkalmanként ezeknek a gyógyszereknek a visszaélését eredményezi.12 ezeknek a hatásoknak, valamint a lehetséges káros hatásoknak (pl. vizeletretenció, szájszárazság, székrekedés) köszönhetően az antikolinerg szerek alkalmazását a közelmúltban kritikusabb szemmel figyelték meg. Mivel a muszkarin receptor antagonista szkopolamin nemrégiben robusztus antidepresszáns hatásokkal társult, az antikolinerg szerek hatásspektrumát újra kell értékelni.,13antimuszkarin antipszichotikumok
számos antipszichotikum in vitro antimuszkarin tulajdonságokkal rendelkezik, és in vivo antimuszkarin káros hatásokat (pl. szájszárazság, vizeletürítés, székrekedés) okozhat. Az atípusos antipszichotikumokat vizsgálva a vitrostudiákban azt mutatják, hogy a klozapin és az olanzapin erős kötődési affinitást mutat a muszkarin ACh receptorokhoz, míg a kvetiapin közepesen erős kötődési affinitást mutat.14,15
SPECT-képalkotó lehet használni, hogy értékelje a vivobinding tulajdonságait antipszichotikus gyógyszerek muszkarin receptorok., A klozapin-és olanzapin-kezelés jelentősen csökkenti a muszkarin receptorok elérhetőségét.16,17 közvetlen összehasonlításban a muszkarin receptorok rendelkezésre állásának csökkenése a klozapin-kezelés után szignifikánsan erősebbnek bizonyult, mint az olanzapin-kezelés után.18
az atipikus antipszichotikumok antikolinerg tulajdonságai hozzájárulhatnak a kezelés által kiváltott motoros mellékhatások csökkent arányához. A közelmúltban végzett vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a muszkarin receptorok, különösen az M3 muszkarin receptorok nagy szerepet játszanak a vércukorszint szabályozásában.,19 Így az antipszichotikumok muszkarin receptorokhoz való kötődési profilja hozzájárulhat a diabetes mellitus kialakulásának kockázatához.20muszkarin agonisták
a muszkarin agonisták a skizofrénia kedvező új kezelési módjai lehetnek. A bétel-dió rágás elterjedt gyakorlat néhány ázsiai és csendes-óceáni kultúrában. Skizofréniában a bételdió rágása kevesebb pozitív és negatív tünettel jár együtt.21 ezek az eredmények különös jelentőséggel bírnak ebben az összefüggésben, mivel a bétel-dió egyes pszichoaktív összetevői, különösen az arekolin, muszkarin agonisták.,
a Xanomeline, egy szintetikus arekolin-származék, egy M1/M4 muszkarin ACH receptor agonista. A xanomelint kezdetben az Alzheimer-kór terápiás szereként értékelték. Dózisfüggő hatásosságot mutatott a pszichotikus tünetekkel (pl. izgatottság, téveszmék, hallucinációk) szemben az Alzheimer-kórban.22 egy kis, skizofréniával végzett kísérleti vizsgálatban a xanomeline monoterápia a pozitív tünetek, valamint a kognitív funkciók javulását eredményezte.,23 állatkísérletekben a xanomeline és más muszkarin hatóanyagok (pl. BuTAC, PTAC) antipszichotikumszerű tulajdonságokat mutattak anélkül, hogy affinitást mutattak volna a dopamin receptorokhoz.
demenciában szenvedő betegek potenciális kezelésére több M1 muszkarin agonistát fejlesztettek ki. Az alvamelint, a milamelint, a sabcomelint, az SDZ 210-086-ot és a xanomelint mind a hatékonyság hiánya vagy a káros hatásprofilok miatt szüntették meg.3 Ezen szerek közül néhánynak nem volt valódi specifikussága az M1 receptor altípusra, ami az adagolás korlátozását eredményezte., A xanomeline kivételével schizophreniában nem végeztek M1 muszkarin agonistát. Számos új M1 muszkarin agonista jelenleg fejlesztés alatt áll, amelyeknek meg kell küzdeniük ezeknek a régebbi szereknek a hiányosságait.24 ezenkívül az M4 muszkarin agonisták a skizofrénia kialakulásának korai szakaszában vannak.
N-dezmetil-klozapin mint az első parciális M1 muszkarin agonista
a klozapin továbbra is a választott antipszichotikum a kezelésre refrakter skizofréniában szenvedő betegeknél. A közelmúltban végzett vizsgálatok megerősítették a klozapin felsőbbrendűségét ebben a betegcsoportban.,25,26 a klozapin mechanizmusa továbbra is kevéssé ismert. A klozapin erős vivohatása van a muszkarin receptorokra.16 noha hagyományosan a muszkarin antagonizmushoz kapcsolódik, néhány káros hatása (pl. hipersaliváció) ténylegesen javul antikolinerg szerekkel történő kezelés alatt, ami a muszkarin agonista lehetséges hatásaira utal.
egyedülálló farmakológiai tulajdonságai miatt az N-dezmetil-klozapin (norclozapin; NDMC), a klozapin fő aktív metabolitja volt a figyelem középpontjában., Amellett, hogy a dopamin D2 és D3 receptorok parciális agonistája, az NDMC az M1 muszkarin receptorok parciális agonistája is.A 27 NDMC (AKCS-104) jelenleg egy 2.fázisú vizsgálatban vesz részt skizofréniában szenvedő betegeknél. A vizsgálat eredményei segítenek tovább értékelni az M1 muszkarin agonisták hasznosságát skizofréniában.,
összefoglaló
a skizofrénia muszkarin hipotézise a muszkarin kolinerg rendszer megváltozását feltételezi a betegség alapjául szolgáló patofiziológia részeként, és ezt támasztják alá a neuropatológiai, agyi képalkotó, preklinikai és Klinikai Farmakológiai és klinikai vizsgálatokból származó adatok. A muszkarin hipotézist a skizofréniával kapcsolatos meglévő elméletek kiegészítéseként kell tekinteni, és potenciális új megközelítést kínál a skizofrénia farmakológiai kezelésére.
az összes jelenleg rendelkezésre álló antipszichotikum a dopaminerg rendszerre összpontosít., A muszkarin és a dopaminerg rendszerek közötti kölcsönhatások összetettek, és az agy különböző szintjein fordulnak elő. Nem tisztázott, hogy a muskarin agonisták skizofréniában gyakorolt jótékony hatásait elsősorban közvetlen muszkarin hatások okozzák-e, vagy másodlagosak-e a dopaminerg rendszerre gyakorolt modulációs hatás miatt. Ez a 2 mechanizmus nem zárja ki egymást, és kombinálható a további hatékonyság érdekében.
néhány jelenleg rendelkezésre álló farmakológiai hatóanyag befolyásolja a muszkarin kolinerg rendszert. Számos régebbi és újabb antipszichotikum lép kölcsönhatásba a muszkarin receptorokkal in vitro és in vivo., Míg a muszkarin antagonizmus csökkentheti a kezelés hatására kialakuló motoros mellékhatások kockázatát, a muszkarin antagonizmus a kognitív funkciók romlásának lehetőségét is hordozza. A kolinészteráz-inhibitorok skizofréniában történő kognitív funkcióra történő adjuváns alkalmazásának hatása a legjobb esetben szerény volt.
a pozitív és negatív tünetek, valamint a kognitív tünetek skizofréniában a muszkarin agonisták potenciális céltünetei. Különböző muszkarin agonistákat fejlesztettek ki elsősorban a demencia kezelésére., Ezeket a szereket az adagolással és a tolerálhatósággal kapcsolatos problémák miatt elhagyták. Az új muszkarin agonisták kifejlesztése folyamatban van, a jobb specificitás és tolerálhatóság lehetőségével. A skizofrénia kezelésére az M1 muszkarin agonisták a legígéretesebb új megközelítésnek tűnnek.
kísérleti adatok és első klinikai adatok arra utalnak, hogy az M1 muszkarin agonisták hatásosak a pszichotikus és kognitív tünetek ellen. Korlátozott klinikai adatok vannak azonban. Az NDMC, a klozapin aktív metabolitja, részleges M1 muszkarin agonista., Az NDMC-vel végzett első klinikai vizsgálatok eredményei további fényt derítenek az M1 muszkarin agonisták skizofréniára gyakorolt hatására.
a muszkarin kolinerg rendszer ígéretes új cél a skizofrénia farmakológiai kezelésére. Az újonnan kifejlesztett szerekkel végzett nagy vizsgálatokra azonban szükség van ennek a megközelítésnek a klinikai hasznosságának meghatározásához. Az 1. és 2. táblázat a skizofrénia kezelésére vonatkozó muszkarin-kezelési stratégiák rövid összefoglalását, valamint a pszichotróp gyógyszerek muszkarin receptorokra gyakorolt hatását mutatja be.,d>