írtam a múltban a depresszió – a pusztítás depresszió okozhat. Ez is elszappan az energia és a motiváció, megzavarják az alvás, étvágy és libidó, zavart és ingerlékenység, és hagyja, hogy úgy érzi, reménytelen és értéktelen. A depresszió a fiatalokat, a középkorúakat és az időseket egyaránt sújtja, és óriási terhet ró az egyénekre, a családokra és a társadalomra., És a depresszió halálos lehet-növeli a halál kockázatát az öngyilkosság és számtalan más egészségügyi betegségek. Írtam a depresszióban szenvedők reményéről is. A pszichoterápiától a gyógyszerekig az agyi stimulációs terápiákig a mentális egészségügyi szakemberek számos hatékony kezelést kínálnak a depresszióban szenvedők számára.
idén tavasszal a depresszió két sajátos formájával küzdő emberek üdvözlő híreket kaptak az Food and Drug Administration (FDA) – tól, az ügynökségtől, amely jóváhagyja az új gyógyszereket klinikai használatra., Korábban írtam arról, hogy a NIMH által szponzorált kutatás hosszú története a brexanolone—hoz vezetett-egy forradalmian új gyógyszer, amely gyorsan csökkenti a tüneteket, és visszaállítja a funkciót a szülés utáni depresszió pusztító hatásaival küzdők számára. A Brexanolone-t az FDA 2019 márciusában hagyta jóvá.
Az FDA 2019 márciusában is jóváhagyott egy ugyanolyan figyelemre méltó új gyógyszert-az esketamint -, amely a kezelés-rezisztens depresszióra (TRD) irányul. A TRD a depresszió olyan formája, amely még akkor sem javul, ha a beteg legalább két antidepresszáns terápiát kipróbált., Az orvosi rendelőben, klinikán vagy kórházban intranazálisan szállított esketamin gyorsan – néhány órán belül – hat a depresszió tüneteinek enyhítésére a TRD-ben szenvedő betegek körülbelül felében. A brexanolonhoz hasonlóan az esketamin is a NIMH által szponzorált kutatás hosszú sorából nőtt ki. A történet arról, hogyan jött létre esketamine, azonban, egy másik, bevonásával egy okos találgatás és jelentős szerencse, és ugyanilyen érdemes elmondani. Tehát itt megy.
A találgatás, vagy elég monoaminok már. Mi Van A Glutamáttal?,
az a lehetőség, hogy a ketamin hatékony antidepresszáns lehet, a frusztrációból született képzett találgatásként kezdődött. A 20.század második felében a pszichofarmakológia tudománya – a kábítószerek használata a mentális betegségek pusztító tüneteinek leküzdésére – a pszichiátria átalakulását eredményezte. Hatékony, olcsó, gyors, antidepresszáns gyógyszerek váltak a fő fegyver a depresszió elleni küzdelemben. Minden évtizedben, vagy úgy, egy új gyógyszercsoport alakult ki, a hatékonyság fenntartása kevesebb mellékhatással és könnyebb felírni és venni.,
Az 1990-es évekre az inkrementális javulás gyors üteme drámaian lelassult. Kiderült, hogy az összes ismert antidepresszánsok célzott hasonló mechanizmusok-aktivitásának növelése egy osztály a neurotranszmitterek úgynevezett monoaminok, beleértve a szerotonin, norepinefrin, dopamin. Sok kísérlet ellenére a tudósok nem tudtak jelentősen javítani a monoaminerg antidepresszánsokon, így sok ember TRD-ben szenved.
sok farmakológus úgy vélte, hogy a jelentős javuláshoz az új gyógyszereknek a monoaminokon túlmutató mechanizmusokra kell irányulniuk., De hol forduljon? John Krystal, M. D., Ph. D., és Dennis Charney, M. D., a Yale Egyetemen, tett egy művelt találgatás: próbáljuk glutamate. A glutamát az agy fő izgató neurotranszmittere, amely felelős a neuronok aktiválásáért, hogy bekapcsolja a kulcsfontosságú áramköröket, amelyek a viselkedés minden formáját vezetik. Dr. Krystal és Charney tanulmányozta a glutamát neurotranszmisszió megváltoztatásának hatásait egészséges egyénekben és skizofréniában szenvedő betegekben, tesztelve azt a hipotézist, hogy a glutamát funkció megváltozása aluli pszichózis lehet., Észrevették, hogy egy adott glutamát receptor blokkoló, a ketamin mély pszichológiai hatást gyakorol az emberekre, pszichotikus tüneteket okozva. Tisztában voltak a preklinikai vizsgálatokkal, különösen Phil Skolnick, Ph. D. D.Sc., kollégái azt sugallják, hogy az egyik glutamát receptor, az NMDA receptor antagonistái antidepresszánsszerű tulajdonságokkal rendelkeztek. Azt is tudták, hogy a glutamát fontos szerepet játszik a hangulatban, valamint a monoaminok szabályozásában. Azon tűnődtek, vajon a glutamát szerepet játszhat-e a depresszióban? Alkalmazható-e a ketamin a depresszió kezelésére?, A depresszióban szenvedő betegek egy kis csoportjában a Yale tudósai megállapították, hogy a ketamin alacsony dózisai – alacsonyabbak, mint a pszichózisszerű tüneteket okozó-drámaian csökkentették a depressziós tüneteket. Figyelemre méltó, hogy míg a monoaminerg antidepresszánsok hetekig tartanak, a ketamin depresszióra gyakorolt hatása órákon belül jelentkezett.
Ketaminról Esketaminra: bizonyítás és fejlesztés
a pszichofarmakológia története sajnos tele van olyan figyelemre méltó megállapításokkal, amelyek hamis vezetésnek bizonyulnak,és nem követik őket. Nem így van a Krystal és Charney megállapításaival., A kezdeti meglepő eredmény óta eltelt két évtizedben számos gondos NIMH-szponzorált tanulmány következetesen bizonyította, hogy a ketamin intravénásan adva gyorsan csökkenti a depressziós tüneteket. Sok munkát végeztek a NIMH Területi Kutatási Program (IRP) a NIH campus Bethesda, Maryland, ahol támogatjuk 600 tudósok kutatások végzése minden alapvető neuroscience, hogy a klinikai vizsgálatok során. Az első jelentés közzététele után Dr. Charney csatlakozott NIMH-hoz mint nyomozóhoz, és beszervezte Husseini Manjit, M. D.-t és Carlos Zarate-t, M. D.-T., hangulatzavar-kutatási program létrehozása az IRP-ben.
együtt Dr. Charney, Manji és Zarate megtervezték az első ketaminnal végzett vizsgálatot a kezelés-rezisztens depresszióban. 2006-ban, a betegek körében először, Dr. Zarate és munkatársai megállapították, hogy a ketamin gyors, robusztus és viszonylag tartós antidepresszáns hatást fejtett ki a kezelésre rezisztens depresszióban szenvedő betegeknél (ebben a vizsgálatban a betegek több mint hat antidepresszánst szedtek). Azóta, között a legfontosabb megállapítások végzett NIMH Dr., A Zarate az a megállapítás, hogy a ketaminnak erős, gyors hatása van a kezelés-rezisztens depresszióra és a bipoláris depresszióra, valamint az öngyilkossági gondolatok csökkentésére. Emellett a NIMH és a NIMH által finanszírozott kutatók számos tanulmányt végeztek annak érdekében, hogy jobban megértsék azokat a mechanizmusokat, amelyekkel a ketamin ezeket a gyors terápiás hatásokat előidézheti.
eközben a NIMH által finanszírozott tudósok szerte az országban, köztük Dr. Charney, aki 2004-ben elhagyta NIMH-t, hogy folytassa kutatását az Icahn Orvostudományi Iskolában., Sinai New Yorkban további vizsgálatokat végzett, amelyek megerősítették, hogy a ketamin hasznos volt a TRD-ben, ahol a betegek mintegy felében enyhülést biztosít a depressziótól. Más vizsgálatok azt mutatták, hogy a ketamin hatása több napig vagy néhány hétig tart, és hogy a többszörös dózisok folyamatos enyhülést okozhatnak a válaszadókban.
bár ezek a vizsgálatok meggyőzően bizonyították a ketamin lehetséges előnyeit, a széles körben elterjedt használat jelentős akadályai továbbra is fennálltak., A legfontosabb, hogy az intravénás alkalmazás jelentős kiadást és kellemetlenséget jelentett azoknak, akik részesülhetnek a ketamin előnyeiből. Míg néhány orvos elkezdte tanulmányozni az intranazális ketamint, Dr. Manji, aki elhagyta az IRP-t a Janssen Pharmaceuticals-nál, úgy döntött, hogy más tapadást alkalmaz. Mint sok szerves molekula, a ketamin két különböző vegyszerből áll, amelyek csak a 3-dimenziós szerkezetükben különböznek egymástól: az úgynevezett s-ketamin és R-ketamin. Janssen tudósok, Dr., Manji úgy vélte, hogy az S-ketamin a hatóanyag, és ha tiszta s-ketamint állítanak elő, akkor a gyógyszerből több jut az orrjáratokba. Előállították a kábítószert, esketamine-nak nevezve. A későbbi klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az intranazálisan adott esketamin erős antidepresszáns hatást fejtett ki TRD-ben szenvedő betegeknél. Az Esketamine 2019 márciusában kapta meg az FDA jóváhagyását.
A sikerre építve: mi a következő a ketamin kutatásban
a munkát nem a TRD-re végzik. A ketamin és az esketamin működik, de mindkettőnek jelentős hátrányai vannak., Sok beteg kellemetlen disszociatív tüneteket, magas vérnyomást vagy más mellékhatásokat tapasztal néhány órával a beadás után. E tünetek, valamint a visszaélés lehetősége miatt mindkettőt orvosi rendelőben kell beadni. Ezek nem gyógyszerek, amiket felvehetsz a gyógyszertárban és beveheted magad. Dr. Zarate és mások keményen dolgoznak a ketamin biztonságosabb alternatíváinak megtalálásában azáltal, hogy megvizsgálják azokat a mechanizmusokat, amelyekkel működik. Az egyik ilyen ígéretes vegyületet, a ketamin metabolikus termékét Dr. Zarate és Todd Gould, Ph. D. együttműködésével azonosították.,, a University of Maryland School of Medicine. A NIMH, a National Institute on Aging, valamint a National Center for Advancing Translational Science közötti Cross-institute együttműködés fejleszti ezt az anyagot annak érdekében, hogy tesztelje hatékonyságát TRD-ben szenvedő betegeknél.
meg kell értenünk a meglévő gyógyszerek hasznosításának legjobb módjait is. A ketamin vagy az esketamin hosszú távon biztonságosan használható? Használhatók-e az öngyilkosság kockázatának csökkentésére olyan betegeknél, akiknél sürgős öngyilkossági gondolatok merülnek fel?, Hogyan használhatják az orvosok, a klinikák és a sürgősségi osztályok ezeket a gyógyszereket a súlyos depresszióban, öngyilkossági gondolatokban vagy viselkedésben szenvedő betegek kezelésének átfogó megközelítésének részeként? Ezek olyan sürgős kérdések, amelyeket a NIMH által támogatott kutatási programok igyekeznek megválaszolni. De a ketamin gyors antidepresszáns képességeinek felfedezése előkészítette az utat a kérdezésükhöz – olyan kérdéseket, amelyekről még az 1990-es években sem tudtunk volna álmodni, olyan kérdéseket, amelyeket csak egy képzett találgatás miatt kérdeztünk.
Trullas, R., & Skolnick, P. (1990)., Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European Journal of Pharmacology, 185, 1–10.