Susan Lindquist est chercheuse au Howard Hughes Medical Institute, situé au département de Génétique Moléculaire et de biologie cellulaire de L’Université de Chicago. Elle répond:
» « Prion » est un terme d’abord utilisé pour décrire le mystérieux agent infectieux responsable de plusieurs maladies neurodégénératives chez les mammifères, y compris la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) chez l’homme., Le mot lui-même dérive de « particule infectieuse protéique »; il fait référence à l’hypothèse initialement hérétique selon laquelle l’agent infectieux à l’origine de ces maladies se compose uniquement de protéines, sans génome d’acide nucléique. (Tous les agents pathogènes précédemment connus, tels que les bactéries et les virus, contiennent des acides nucléiques qui leur permettent de se reproduire.) L’hypothèse du prion a expliqué pourquoi le mystérieux agent infectieux est résistant au rayonnement ultraviolet, qui décompose les acides nucléiques, mais est sensible aux substances qui perturbent les protéines.,
« Une percée majeure s’est produite lorsque les chercheurs ont découvert que l’agent infectieux se compose principalement d’une protéine présente dans les membranes des cellules normales, mais dans ce cas, la protéine a une forme altérée, ou conformation. Certains scientifiques ont émis l’hypothèse que la protéine déformée pourrait se lier à d’autres protéines du même type et les inciter à changer leur conformation, produisant une réaction en chaîne qui propage la maladie et génère de nouveaux matériaux infectieux., Depuis lors, le gène de cette protéine a été cloné avec succès, et des études utilisant des souris transgéniques ont renforcé l’hypothèse du prion. Les preuves à l’appui de l’hypothèse sont maintenant très solides, mais pas incontestables.
« la recherche sur les maladies à prions s’est récemment accélérée pour plusieurs raisons. Premièrement, les preuves expérimentales croissantes ont suscité un grand intérêt pour ce qui semble être un type totalement nouveau de mécanisme de la maladie., Deuxièmement, la démonstration que les prions sont responsables de la maladie de la « vache folle » (encéphalopathie spongiforme bovine), qui a infecté un grand nombre de bovins en Grande-Bretagne et affolé le public, a donné une nouvelle urgence à la recherche d’un remède especially surtout depuis la découverte que les vaches infectées pourraient être responsables de plusieurs nouveaux cas de MCJ chez l’homme. Enfin, mes collègues et moi-même avons récemment déterminé qu’un phénomène semblable à celui de l’infection à prions existe chez la levure.,
« dans le cas de la levure, le phénomène implique le passage d’un trait génétique particulier des cellules mères aux cellules filles, plutôt que la transmission d’un agent infectieux d’un individu à un autre. Ces traits génétiques étaient connus depuis de nombreuses années, mais leurs modèles déroutants d’héritage (par exemple, ils peuvent être transmis à travers le cytoplasme d’une cellule, plutôt que le noyau où réside l’ADN) avaient échappé à l’explication. Nous savons maintenant que le trait génétique est transmis par des protéines qui sont codées dans le noyau mais qui peuvent changer leur conformation dans le cytoplasme., Une fois que ce changement s’est produit, les protéines reconfigurées induisent d’autres protéines nouvellement fabriquées du même type à changer leur conformation, aussi. La recherche en Génétique Moléculaire sur la levure devrait accélérer la résolution des questions fondamentales sur le fonctionnement des réactions en chaîne de repliement des protéines. Et plus important encore, il suggère que le mécanisme des prions est omniprésent chez les êtres vivants et pourrait être responsable de nombreux phénomènes autres que les maladies neurodégénératives comme la MCJ., »
Mark Rogers, du département de zoologie et du Centre de biotechnologie de L’University College de Dublin, ajoute quelques informations supplémentaires:
« Le terme » prion » a été inventé par Stanley B. Prusiner de la Faculté de Médecine de L’Université de Californie à San Francisco en 1982 pour distinguer l’agent infectieux qui cause la tremblante chez les moutons, la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) chez les humains et l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) chez les bovins d’autres agents infectieux plus typiques., L’hypothèse du prion postule que ces maladies ne sont pas causées par un virus ou une bactérie classique mais par une protéine qui a adopté une forme anormale.
« le processus par lequel ce changement se produit n’est pas clair et il y a beaucoup de travail en cours pour établir la structure de la protéine prion dans ses formes normales et aberrantes. Récemment, des scientifiques ont développé un modèle moléculaire des deux variantes et ont publié des articles décrivant la structure des protéines prion (fabriquées par les bactéries E. coli qui ont été modifiées par des techniques D’ADN recombinant)., D’autres travaux utilisant l’imagerie par résonance magnétique et la cristallographie aux rayons x devraient nous aider à comprendre les éléments structurels clés qui permettent au prion de coopter la forme cellulaire normale dans la variante productrice de la maladie. Il est probable que d’autres composants cellulaires aident dans ce processus, donc le travail sur la compréhension de la biologie cellulaire des deux formes de la protéine est également vital., »
Shaun Heaphy, du département de microbiologie et d’immunologie de L’Université de Leicester, donne cet aperçu:
» un certain nombre de maladies neurodégénératives mortelles chez l’homme-telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), la maladie de kuru et la maladie de Gerstmann-STR¿ussler-Scheinker (GSS) – seraient causées par un agent infectieux appelé prion. Les Prions causent également des maladies chez une grande variété d’autres animaux, y compris la tremblante chez les ovins et l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) chez les vaches. Collectivement, ces maladies sont appelées encéphalopathies spongiformes transmissibles.,
« la cause de la MCJ était inconnue depuis de nombreuses années; elle est apparue apparemment de façon aléatoire, à une incidence très faible. Dans les années 1950, une maladie transmissible épidémique appelée kuru, semblable à la MCJ, a été identifiée dans la tribu Fore de Papouasie-Nouvelle-Guinée. La Transmission de la maladie s’est produite lors d’un processus funéraire rituel au cours duquel le cerveau d’un membre mort de la tribu a été retiré du crâne, cuit et mangé., L’analyse scientifique du cerveau de personnes décédées de la MCJ ou du kuru a montré que leur tissu cérébral avait un aspect spongiforme, c’est-à-dire qu’il y avait des trous où les cellules devraient être, indiquant une encéphalopathie ou une réduction du nombre de cellules cérébrales.
D. Carleton Gajdusek, travaillant aux National Institutes of Health des États-Unis, a démontré que des extraits de cerveau préparés à partir de personnes décédées de la MCJ ou du kuru pouvaient causer une maladie similaire lorsqu’ils étaient inoculés dans le cerveau de chimpanzés. Ces expériences ont évidemment suggéré la présence d’un agent infectieux., Cette inférence a été confirmée par la transmission par inadvertance de la MCJ à des patients subissant divers traitements médicaux, tels que des greffes de cornée et un traitement par hormone de croissance humaine.
« confusément, les chercheurs ont également reconnu que certaines maladies à prions, telles que L’ESG, étaient héréditaires. Le schéma d’hérédité a été reconnu comme étant autosomique et dominant, ce qui signifie que si un parent développait une SSG, il y avait 50% de chances qu’un enfant de l’un ou l’autre sexe développe également la maladie., Toute explication de la cause d’une maladie à prions doit donc tenir compte des variantes aléatoires, héréditaires et transmises de la maladie.
« bien qu’il n’y ait pas encore d’explication universellement acceptée de ce casse-tête, des progrès sont en cours. Nous savons maintenant qu’une protéine cellulaire normale, appelée PrP ( pour proteinaceous infectious particle) et qui se trouve en chacun de nous, est impliquée de manière centrale dans la propagation des maladies à prions. Cette protéine se compose d’environ 250 acides aminés.
« certains chercheurs pensent que les prions se forment lorsque le PrP s’associe à un acide nucléique pathogène étranger., C’est ce qu’on appelle l’hypothèse de virino. (Les virus sont constitués de protéines et d’acides nucléiques spécifiés par le génome du virus. Un virino serait également constitué de protéines et d’acides nucléiques, mais le composant protéique est spécifié par le génome de l’hôte, pas par le génome de l’agent pathogène). À l’appui de l’hypothèse de virino est l’existence de différentes souches de prions qui causent des modèles différents de la maladie et se reproduisent vrai; l’existence de souches dans les agents pathogènes est généralement le résultat de changements dans la séquence des acides nucléiques de l’agent infectieux., Les scientifiques n’ont cependant trouvé aucun acide nucléique associé à un prion, malgré des efforts intensifs dans de nombreux laboratoires. De plus, les prions semblent rester infectieux même après avoir été exposés à des traitements qui détruisent les acides nucléiques.
« Cette preuve a conduit à la théorie des prions maintenant largement acceptée, qui stipule que la protéine cellulaire PrP est le seul agent causal des maladies à prions; il n’y a pas d’acide nucléique impliqué. La théorie soutient que le PrP est normalement dans une forme stable (pN) qui ne provoque pas de maladie., La protéine peut être retournée, cependant, dans une forme anormale (pD) qui cause la maladie. pD est infectieux car il peut s’associer à pN et le convertir en pD, dans un processus exponentiel-chaque pD peut convertir plus de pN EN pD.
« Les Prions peuvent être transmis, éventuellement en mangeant et certainement par inoculation, soit directement dans le cerveau, soit dans la peau et les tissus musculaires. L’amplification exponentielle du prion (conversion du pN EN pD dans le corps) entraînerait alors une maladie., Des cas occasionnels et sporadiques de maladies à prions surviennent à un âge moyen ou avancé, probablement parce qu’il y a une chance très faible mais réelle que le pN puisse spontanément basculer vers le pD; la probabilité cumulative d’un tel retournement augmente au fil des ans. Les cas héréditaires de MCJ et de GSS peuvent résulter de mutations dans le gène PrP, qui donne lieu à des changements dans la séquence d’acides aminés de la protéine PrP. Ce changement augmenterait la probabilité de PN se transformant en pD, de sorte que la maladie se produirait presque certainement.,
« l’analyse physique de la structure du PrP fournit des preuves directes de l’existence de deux formes différentes (normales et aberrantes). Récemment, la structure de la partie centrale de la protéine PrP a été déterminée par analyse d’image par résonance magnétique. Les Mutations qui causent la maladie à prions sont regroupées à l’intérieur ou à proximité d’éléments structuraux clés de la protéine, il est donc facile d’imaginer que les mutations déstabilisent la structure du pN et le font reconfigurer en pD.
« La théorie des prions n’a pas été prouvée correcte, mais de nombreuses preuves l’appuient maintenant., Nous ne savons pas encore pourquoi la structure pD d’un prion entraînerait une neurodégénérescence, mais nous savons que la protéine prion s’accumule dans le tissu cérébral. Une partie de la protéine prion peut provoquer l’apoptose, ou la mort cellulaire programmée; ce mécanisme explique peut-être le schéma de la maladie.
« Les Prions intriguent depuis longtemps les scientifiques en raison de leurs propriétés inhabituelles. Récemment, le grand public s’est également intéressé à eux en raison de l’épidémie d’ESB, plus connue sous le nom de maladie de la vache folle., Des centaines de milliers d’animaux infectés ont été consommés par les Européens et en particulier les britanniques au cours des 10 dernières années. Les dernières recherches suggèrent que la viande infectée peut constituer une menace pour la santé humaine, mais l’importance de cette menace peut ne pas devenir apparente avant des années. Bien qu’elle soit généralement considérée comme un problème Britannique, L’ESB est presque certainement une maladie naturelle du bétail. L’incidence normale de L’ESB est toutefois très faible. Le Département de l’Agriculture des États-Unis affirme que l’ESB n’a été identifiée chez aucun bétail américain.,