peptides libérant l’hormone de croissance et le cœur: sécrétagogues ou cardioprotecteurs?

Voir l’article de Iwase et coll. dans ce numéro.

L’hormone de croissance (GH) et le facteur de croissance analogue à l’insuline-1 (IGF-1) sont des hormones multifonctionnelles avec des effets cardiotropes efficaces dans le développement cardiaque prénatal et postnatal., Les preuves des études animales et cliniques ont documenté les effets bénéfiques de l’axe GH-IGF-1 sur l’hypertrophie cardiaque et la fonction contractile dans des conditions de carence en GH, de cardiomyopathie et de lésion de reperfusion ischémique . Chez les rats présentant une insuffisance cardiaque due à un infarctus du myocarde, la GH et L’IGF-1 ont augmenté le débit cardiaque et diminué la résistance vasculaire systémique ., Plus récemment, le laboratoire de Sussman a démontré que la surexpression spécifique du cœur atténuait la cardiomyopathie dilatée chez les souris transgéniques surexprimant la tropomoduline et était associée à une normalisation de la masse ventriculaire gauche (VG), à une augmentation du nombre de myocytes et à une amélioration de la pression diastolique terminale du VG, dp/dt et −dp/dt. Un essai clinique préliminaire non contrôlé avec sept patients a indiqué que GH a amélioré la masse myocardique et le débit cardiaque et le travail mécanique ventriculaire ., Cependant, un essai ultérieur en double aveugle contrôlé par placebo avec un plus grand nombre de patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique due à une cardiomyopathie dilatée a révélé que la GH humaine recombinante augmentait la masse VG mais n’avait aucune amélioration de la fonction VG ou de l’état clinique . Ces résultats contradictoires , ainsi qu’un rapport d’augmentation de la morbidité et de la mortalité de fortes doses de GH chez les patients gravement malades, ont conduit à la recherche de modalités de traitement alternatives.,

GH-libérant des peptides (GHRP) sont un groupe hétérogène de peptides synthétiques qui agissent en tant que sécrétagogues puissants de GH sur les récepteurs couplés spécifiques de G-protéine dans l’hypothalamus et l’hypophyse. Récemment, le myocarde a été montré pour exprimer des récepteurs GHRP fonctionnels qui semblent avoir des propriétés de liaison distinctes par rapport aux récepteurs hypophysaires . Études initiales de Locatelli et al. effets cardioprotecteurs documentés du GHRP hexapeptide hexarelin dans la lésion de reperfusion ischémique dans les cœurs isolés de rats hypophysectomisés. Tivesten et coll., par la suite montré qu’un traitement de 2 semaines avec hexarelin et GH a amélioré le volume d’AVC et diminué la résistance périphérique totale chez les rats soumis à un infarctus du myocarde expérimental. Dans les essais humains, le traitement aigu par hexarelin a augmenté la fraction d’éjection du VG chez les sujets normaux et déficients en GH, mais pas dans les cas de cardiomyopathie dilatée sévère . Chez les patients atteints de coronaropathie subissant un pontage, l’administration aiguë d’hexarelin, mais pas d’hormone de libération de rGH ou de GH, a provoqué une augmentation rapide de la fraction D’éjection du VG, de l’indice cardiaque et du débit cardiaque ., Cependant, bien que ces études suggèrent des actions GH-indépendantes de l’hexarelin, dans certains cas, les effets de l’hexarelin et de la GH exogène étaient similaires et la relation entre l’hexarelin et les niveaux sériques D’IGF-1 et de GH n’était pas complètement définie.

Dans une étude publiée dans ce numéro, Imazio et coll. démontrer de manière convaincante qu’un traitement de 4 semaines avec GHRP – 6 atténue le dysfonctionnement et la dilatation du VG chez les hamsters cardiomyopathiques dilatés à des concentrations qui n’ont eu aucun effet sur les niveaux sériques de GH et D’IGF-1., Fait intéressant, ces études suggèrent que GH et GHRP peuvent susciter des mécanismes moléculaires distincts puisque GH mais pas GHRP a augmenté l’épaisseur de paroi et l’expression du peptide natriurétique auriculaire, un marqueur de l’hypertrophie. Par conséquent, il est possible que GHRP exerce des réponses inotropes mais n’affecte pas la croissance hypertrophique. Le soutien à cette notion vient d’une étude récente de Xu et al. l’OMS a signalé un effet inotrope positif de GHRP est associé à l’induction de transitoires biphasiques Ca2+ dans les myocytes ventriculaires de rat néonatal et adulte isolés., D’autre part, la capacité de GHRP – 6 à prévenir la mort subite chez les chiens cardiomyopathiques soumis à une ischémie myocardique aiguë a été associée à une épaisseur de paroi accrue dans la zone non ischémique . Néanmoins, ces études établissent clairement un rôle cardioprotecteur pour GHRP indépendant de sa capacité à susciter la sécrétion de GH.

beaucoup moins est connu sur les mécanismes cellulaires qui transduisent ces effets cardioprotecteurs de GHRP. Au moins deux récepteurs différents pour ce peptide, GHS-R et le récepteur de charognard de type B CD36, ont été identifiés dans le myocarde ., GHS-R est un récepteur Gq-couplé lié à l’activation de la phospholipase C et peut médier les effets du GHRP sur les transitoires cardiaques de Ca2+ de myocyte . CD36, qui lie le GHRP exogène mais pas la ghréline sécrétagogue endogène de GH, est exprimé dans les vaisseaux coronaires et semble coupler à la protéine kinase C et aux canaux Ca2+ de type L pour augmenter la vasoconstriction en réponse à l’hexarelin . L’augmentation de L’expression de CD36 peut également expliquer les effets cardioprotecteurs de l’Hexaréline à la suite d’une ischémie–reperfusion chez des rats hypophysectomisés ., D’autre part, la ghréline et la ghréline des-acyl, qui ne se lie pas au GHS-R, inhibe l’apoptose des myocytes cardiaques et des cellules endothéliales via des mécanismes ERK1/2 – et PI 3-kinase-dépendants . Ainsi, il est probable que les deux sous-types de récepteurs contribuent aux actions cardiaques du GHRP. D’autres études sont nécessaires pour élucider les voies de signalisation cellulaires qui sont activées par chaque récepteur et leur rôle exact dans les effets cardioprotecteurs de GHRP.