j’ai écrit dans le passé sur la dépression – sur la dévastation que la dépression peut causer. Il peut saper votre énergie et votre motivation, perturber votre sommeil, votre appétit et votre libido, causer de la confusion et de l’irritabilité, et vous laisser vous sentir sans espoir et sans valeur. La dépression frappe les jeunes, les personnes d’âge moyen et les personnes âgées et représente un fardeau énorme pour les individus, les familles et la société., Et la dépression peut être mortelle-augmenter votre risque de décès par suicide et une myriade d’autres maladies médicales. J’ai également écrit sur l’espoir pour les personnes souffrant de dépression. De la psychothérapie aux médicaments en passant par les thérapies de stimulation cérébrale, les professionnels de la santé mentale ont un certain nombre de traitements puissants à offrir aux personnes souffrant de dépression.
Ce printemps, les personnes souffrant de deux formes particulières de dépression ont reçu des nouvelles bienvenues de la Food and Drug Administration (FDA), l’agence qui approuve les nouveaux médicaments à usage clinique., J’ai écrit précédemment sur la façon dont une longue histoire de la recherche parrainée par NIMH a conduit à brexanolone—un nouveau médicament révolutionnaire qui agit pour réduire rapidement les symptômes et restaurer la fonction à ceux qui luttent avec les effets dévastateurs de la dépression post-partum. Brexanolone a été approuvé PAR LA FDA en mars 2019.
toujours en mars 2019, la FDA a approuvé un nouveau médicament tout aussi remarquable – l’eskétamine – qui cible la dépression résistante au traitement (TRD). La TRD est une forme de dépression qui ne s’améliore pas même après que le patient a essayé au moins deux thérapies antidépressives., Délivrée par voie intranasale dans un cabinet médical, une clinique ou un hôpital, l’eskétamine agit rapidement – en quelques heures – pour soulager les symptômes de dépression chez environ la moitié des patients atteints de TRD. Comme brexanolone, eskétamine est également née d’une longue lignée de recherche parrainée par NIMH. L’histoire de l’eskétamine est cependant différente, impliquant une supposition intelligente et une chance considérable, et vaut également la peine d’être racontée. Donc, ici, va.
la supposition, ou, assez de Monoamines déjà. Qu’En Est Glutamate?,
la possibilité que la kétamine puisse être un antidépresseur efficace a commencé comme une supposition éduquée née de la frustration. Au cours de la seconde moitié du 20e siècle, la science de la psychopharmacologie – l’utilisation de drogues pour lutter contre les symptômes dévastateurs des maladies mentales – a conduit à une transformation de la psychiatrie. Efficaces, bon marché et rapides, les antidépresseurs sont devenus l’arme principale dans la lutte contre la dépression. Chaque décennie environ, une nouvelle classe de médicament a été développée, maintenant l’efficacité avec moins d’effets secondaires et plus facile à prescrire et à prendre.,
dans les années 1990, ce rythme rapide d’amélioration progressive a considérablement ralenti. Il s’avère que tous les antidépresseurs connus ciblaient des mécanismes similaires-augmentant l’activité d’une classe de neurotransmetteurs appelés monoamines, y compris la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine. Malgré de nombreuses tentatives, les scientifiques ont été incapables d’améliorer de manière significative les antidépresseurs monoaminergiques, laissant de nombreuses personnes souffrant de TRD.
de nombreux pharmacologues ont commencé à croire que pour apporter des améliorations significatives, les nouveaux médicaments devraient cibler des mécanismes au-delà des monoamines., Mais où aller? John Krystal, MD, Ph.D., et Dennis Charney, MD, à L’Université de Yale, ont fait une supposition éclairée: essayons le glutamate. Le Glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le cerveau, responsable de l’activation des neurones pour activer les circuits clés qui conduisent toutes les formes de comportement. Les Drs Krystal et Charney avaient étudié les effets de la modification de la neurotransmission du glutamate chez des sujets sains et des patients atteints de schizophrénie, testant l’hypothèse selon laquelle des changements dans la fonction du glutamate pourraient sous-tendre la psychose., Ils ont remarqué qu’un inhibiteur particulier des récepteurs du glutamate, la kétamine, avait de profonds effets psychologiques sur les personnes, induisant des symptômes de type psychotique. Ils étaient au courant des études précliniques, en particulier celles de Phil Skolnick, Ph. D., D.Sc., et ses collègues suggérant que les antagonistes de l’un des récepteurs du glutamate, le récepteur NMDA, avaient des propriétés antidépressives. Ils savaient également que le glutamate joue un rôle important dans l’humeur et dans la régulation des monoamines. Ils se demandaient, le glutamate pourrait-il jouer un rôle dans la dépression? La kétamine pourrait-elle être utilisée pour traiter la dépression?, Dans un petit groupe de patients souffrant de dépression, les scientifiques de Yale ont constaté que de faibles doses de kétamine – inférieures à celles qui provoquent des symptômes de type psychose-réduisaient considérablement les symptômes dépressifs. Remarquablement, alors que les antidépresseurs monoaminergiques prennent des semaines à travailler, les effets de la kétamine sur la dépression se sont produits en quelques heures.
de la kétamine à L’Eskétamine: prouver et améliorer
l’histoire de la psychopharmacologie est malheureusement pleine d’exemples de découvertes remarquables qui s’avèrent être de fausses pistes et ne sont pas suivies. Pas avec les conclusions de Krystal et Charney., Au cours des deux décennies écoulées depuis le résultat surprenant initial, de nombreuses études minutieuses parrainées par NIMH ont constamment démontré que la kétamine réduit rapidement les symptômes dépressifs lorsqu’elle est administrée par voie intraveineuse. Une grande partie de ce travail a été réalisée dans le NIMH Intramural Research Program (IRP) sur le campus NIH à Bethesda, Maryland, où nous soutenons environ 600 scientifiques menant des recherches sur tout, des neurosciences de base aux essais cliniques. Après la publication de leur rapport initial, le Dr Charney a rejoint NIMH en tant Qu’enquêteur et a recruté Husseini Manji, MD et Carlos Zarate, MD., construire un programme de recherche sur les troubles de l’Humeur dans L’IRP.
ensemble, les Drs Charney, Manji et Zarate ont planifié la première étude avec la kétamine dans la dépression résistante au traitement. En 2006, pour la première fois chez des patients, le Dr Zarate et ses collègues ont constaté que la kétamine produisait des effets antidépresseurs rapides, robustes et relativement soutenus chez des patients souffrant de dépression résistante au traitement (dans cette étude, les patients avaient échoué plus de six antidépresseurs). Depuis lors, parmi les principales conclusions réalisées à NIMH par le Dr., Zarate sont les résultats que la kétamine a des effets forts et rapides sur la dépression résistante au traitement et la dépression bipolaire, ainsi que dans la réduction des pensées suicidaires. De plus, des chercheurs financés par NIMH et NIMH ont mené un certain nombre d’études pour mieux comprendre les mécanismes par lesquels la kétamine peut produire ces effets thérapeutiques rapides.
pendant ce temps, NIMH a financé des scientifiques à travers le pays, y compris le Dr Charney, qui a quitté NIMH en 2004 pour poursuivre ses recherches À L’école de médecine Icahn au Mont., Sinai à New York, a mené des études supplémentaires confirmant que la kétamine était utile dans la TRD, où elle soulage la dépression chez environ la moitié des patients. D’autres études ont montré que les effets de la kétamine durent de plusieurs jours à quelques semaines, et que des doses multiples peuvent fournir un soulagement continu chez ceux qui répondent.
bien que ces études aient démontré de manière convaincante les avantages potentiels de la kétamine, des obstacles importants à son utilisation généralisée sont restés., Plus important encore, la voie intraveineuse d’administration signifiait des dépenses et des inconvénients considérables pour ceux qui pourraient bénéficier de la kétamine. Alors que certains médecins ont commencé à étudier la kétamine intranasale, le Dr Manji, qui avait quitté L’IRP pour travailler chez Janssen Pharmaceuticals, a décidé de prendre une autre approche. Comme de nombreuses molécules organiques, la kétamine se compose de deux produits chimiques différents qui ne diffèrent que par leur structure tridimensionnelle: la S-kétamine et la R-kétamine. Janssen scientists, travaillant sous la direction du Dr., Manji, a estimé que la S-kétamine était l’ingrédient actif, et que s’ils fabriquaient une forme pure de S-kétamine, ils pourraient fournir plus de médicament dans les voies nasales. Ils ont fabriqué le médicament, l’appelant eskétamine. Des essais cliniques ultérieurs ont démontré que l’eskétamine, administrée par voie intranasale, avait des effets antidépresseurs robustes chez les patients atteints de TRD. L’eskétamine a reçu l’approbation de la FDA en mars 2019.
bâtir sur le succès: Quelle est la prochaine étape dans la recherche sur la kétamine
le travail n’est pas fait pour la TRD. La kétamine et l’eskétamine fonctionnent, mais les deux présentent des inconvénients importants., De nombreux patients présentent des symptômes dissociatifs inconfortables, de l’hypertension ou d’autres effets secondaires pendant quelques heures après l’administration. En raison de ces symptômes, ainsi que du potentiel d’abus, les deux doivent être administrés dans le cabinet d’un médecin. Ce ne sont pas des médicaments que vous pouvez prendre à la pharmacie et prendre par vous-même. Le Dr Zarate et d’autres s’efforcent de trouver des alternatives plus sûres à la kétamine en examinant les mécanismes par lesquels elle fonctionne. Un tel composé prometteur, un produit métabolique de la kétamine, a été identifié grâce à une collaboration entre le Dr Zarate et Todd Gould, Ph. D., de L’école de Médecine de L’Université du Maryland. Une collaboration interinstitutions entre NIMH, le National Institute on Aging et le National Center for Advancing Translational Science développe cet agent afin de tester son efficacité chez les patients atteints de TRD.
nous devons également comprendre les meilleures façons d’utiliser les médicaments existants. La kétamine ou l’eskétamine peut-elle être utilisée en toute sécurité à long terme? Peuvent-ils être utilisés pour réduire le risque de suicide chez les patients présentant des pensées suicidaires urgentes?, Comment les médecins, les cliniques et les salles d’urgence peuvent-ils utiliser ces médicaments dans le cadre d’une approche globale pour traiter les patients souffrant de dépression sévère et de pensées ou de comportements suicidaires? Ce sont des questions urgentes auxquelles les programmes de recherche soutenus par NIMH cherchent à répondre. Mais la découverte des capacités antidépressives rapides de la kétamine a ouvert la voie à leur poser – des questions dont nous ne pouvions même pas rêver dans les années 1990, des questions que nous ne posons qu’à cause d’une supposition éclairée.
Trullas, R., & Skolnick, P. (1990)., Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European Journal of Pharmacology, 185, 1–10.