lymphome anaplasique à grandes cellules
le lymphome anaplasique à grandes cellules est un lymphome de cellules T matures (périphériques), caractérisé par une forte expression de CD30 (Ki-1)113 et morphologiquement par la présence de grandes cellules « caractéristiques”.113 ces lymphomes peuvent se présenter sous forme de maladie systémique ou de néoplasmes cutanés primaires., Un sous-ensemble des lymphomes systémiques exprime la protéine anaplasic lymphoma kinase (ALK) à la suite de réarrangements du gène ALK et a été désigné par la classification la plus récente de L’OMS 54,56 Comme ALCL, ALK positif. Ceux-ci constituent le sous-type D’ALCL le plus commun rencontré chez les enfants. Seuls de rares cas d’ALK + ALCL cutané primaire ont été rapportés chez des patients pédiatriques et adultes.114 115 cas de lymphome cutané primaire ALK négatif ont également été rapportés chez les enfants.,116
le lymphome anaplasique à grandes cellules a été initialement décrit comme un lymphome composé de grandes cellules anaplasiques avec des noyaux pléomorphes (d’où la désignation), et une atteinte sinusoïdale des ganglions lymphatiques, qui exprimait CD30 (Ki-1).113,117 ce sous-type histologique D’ALCL est maintenant désigné comme le sous-type commun (classique). La disponibilité d’un test immunohistochimique pour l’expression D’ALK a permis la reconnaissance de lymphomes à morphologie très hétérogène comme ALCL., Par conséquent, le terme lymphome ALK ou Alkome a été proposé pour cette catégorie de tumeurs afin de mieux accommoder les variantes morphologiques qui manquent de morphologie anaplasique évidente.118 ALCL implique généralement les sinus des ganglions lymphatiques et la zone interfolliculaire, avec un effacement sous-total de l’architecture des ganglions lymphatiques., Indépendamment de leur sous-type morphologique, les AlCl ALK – positifs sont constitués d’un mélange en proportions variables de grandes cellules anaplasiques « caractéristiques” avec des noyaux en forme de rein ou de fer à cheval et de petites cellules lymphoïdes atypiques aux contours nucléaires irréguliers, ainsi que de cellules inflammatoires pouvant inclure des histiocytes et des plasmocytes. Dans le type commun (classique), les cellules caractéristiques prédominent, formant parfois des grappes et des feuilles cohésives, mais dans le type à petites cellules, ces cellules sont clairsemées et l’infiltrat néoplasique est principalement constitué de petites cellules lymphoïdes.,119 dans le type lymphohistiocytaire, les cellules néoplasiques peuvent être difficiles à identifier dans un fond inflammatoire polymorphe exubérant qui comprend des histiocytes et des plasmocytes; est généralement pauvre en neutrophiles et en éosinophiles; et présente parfois une prolifération fibroblastique, une prolifération vasculaire et une fibrose associées.120 occasionnellement, le composant fibrotique peut conférer une nodularité partielle à la tumeur. Dans cet infiltrat, la coloration immunohistochimique pour CD30 ou ALK mettra en évidence de grandes cellules tumorales qui s’agrègent généralement autour des vaisseaux sanguins., Dans le type monomorphe, les cellules caractéristiques peuvent être difficiles à trouver, la tumeur étant principalement constituée d’une population monotone et hautement mitotique de grandes cellules immunoblastiques. Cette dernière variante peut être associée à une apparence de” ciel étoilé » en raison des macrophages fréquents du corps tingible. Rarement, L’ALCL peut se manifester par une atteinte importante du sang périphérique (leucémique) (au diagnostic ou à la rechute).,121-125 dans de tels cas, les cellules de lymphome observées sur le frottis sanguin périphérique comprennent un mélange en proportions variables de petites cellules lymphoïdes présentant une irrégularité membranaire nucléaire marquée (”cérébriformes ») et de grandes cellules immunoblastiques au cytoplasme profondément basophile et parfois vacuolé et à la chromatine nucléaire grossièrement agglutinée. Dans la plupart des cas, il y a une prédominance de petites cellules, très similaire à la composition cellulaire des cellules de petite variante., Notamment, dans de tels cas, une proportion importante de la leucocytose du sang périphérique est généralement constituée de granulocytes qui peuvent présenter un déplacement à gauche important et des changements toxiques. Ces résultats, combinés au tableau clinique de fièvre, de malaise et de détresse respiratoire, peuvent détourner l’attention de la population lymphoïde atypique présente. Dans le type sarcomatoïde, 126 les cellules tumorales sont clairsemées et présentes dans un stroma œdémateux qui contient des fibroblastes proliférants atypiques., Dans ces cas, les cellules tumorales peuvent avoir la morphologie classique ou un aspect de cellule fuseau et peuvent se regrouper autour des vaisseaux sanguins. Les sous-types histologiques rares D’ALCL comprennent les cellules géantes riches,117 cellules à anneau signet,127 riches en neutrophiles, 128-130 et riches en éosinophiles.131 ces trois derniers cas n’ont été signalés que dans des cas D’ALK négatif.
sur la coloration immunohistochimique, les cellules ALCL sont caractéristiquement positives pour CD30 et ALK (dans les cas ALK-positifs) et généralement positives pour CD45 (antigène commun des leucocytes)., Dans la variante à petites cellules (y compris les formes à Présentation leucémique), les petites cellules peuvent être négatives CD30 et montrent généralement un niveau d’expression D’ALK beaucoup plus faible que les grandes « cellules caractéristiques” se manifestent également dans les mêmes tumeurs. La majorité des AlCl ALK-positifs sont également positifs à l’antigène de la membrane épithéliale (EMA) (et à la cytokératine négative).132 de nombreuses tumeurs expriment CD43., Bien que la majorité de ces tumeurs soient de lignée T lorsqu’elles sont examinées au niveau moléculaire, beaucoup d’entre elles ne parviennent pas à exprimer plusieurs antigènes de cellules T pan comme détectables par immunohistochimie, d’où le phénotype apparent de cellules nulles.” Plus de 50% de ces lymphomes ne parviennent pas à exprimer CD3, CD5, CD7 et CD45RO.133 la majorité des ALCL exprimeront CD2 et CD4, mais ils ne sont qu’exceptionnellement positifs CD8. En outre, quel que soit le statut D’expression CD4/CD8, les cellules tumorales sont très souvent positives pour les antigènes cytotoxiques des lymphocytes T (par exemple, TIA-1, perforine, granzyme B)., Les AlCl rares expriment également CD56, qui a été proposé comme facteur de mauvais pronostic. L’analyse cytométrique en flux montre généralement un immunophénotype similaire. En outre, 40% à 50% des cas analysés se sont avérés exprimer des antigènes typiquement associés à la différenciation myéloïde, tels que CD11b, CD13, CD15 et CD33.134-136
Tous les AlCl ALK positifs montrent une expression aberrante D’ALK, un récepteur lié à la membrane tyrosine kinase qui n’est exprimé par aucun élément lymphoïde normal. Dans les tissus normaux, l’expression D’ALK ne peut être trouvée que dans le cerveau dans des neurones dispersés.,137 L’expression aberrante de L’ALK observée dans L’ALCL est le résultat de diverses translocations chromosomiques qui juxtaposent le locus ALK (chromosome 2p23) à d’autres gènes partenaires, ce qui conduit à son tour à l’activation et détermine la localisation subcellulaire de l’ALK (vue par immunohistochimie). Le manifeste de translocation le plus courant dans jusqu’à 75% des ALCL est t(2;5)(p23;q35).138-142 le résultat de cette translocation est une protéine de fusion (p80) qui comprend la partie de la protéine ALK avec une activité tyrosine kinase associée et le domaine d’oligomérisation de la nucléophosmine (NPM) codé en 5q35.,137 143 144 molécules NPM normales dimérisent et font la navette entre le cytoplasme et le noyau (nucléole). C’est pourquoi dans la plupart des cas D’ALCL contenant la fusion NPM-ALK, L’expression D’ALK peut être détectée immunohistochimiquement dans le noyau et le cytoplasme. Plusieurs autres translocations ont été décrites dans ALK-positive ALCL (fréquence, 2% -5%)., Ils comprennent t (1;2)(q21;p23) (gène de la tropomyosine 3 partenaire de fusion ),141,145 t(2;3)(P23;q21) (gène de la kinase du récepteur de la tropomyosine partenaire de fusion ), t(2;22)(P23;q11) (gène de la chaîne lourde de la clathrine partenaire de fusion ),146 et inv(2)(P23; q35) (gène Pur H partenaire de fusion ).147 dans tous ces cas, les partenaires de fusion de L’ALK sont des protéines qui se dimérisent (aspect qui semble essentiel pour activer la fonction kinase de L’ALK) mais se localisent typiquement dans le cytoplasme. Par conséquent, dans les ALCL contenant ces translocations, l’expression D’ALK ne peut être détectée que dans le cytoplasme., La présence de NPM-ALK peut être explorée à des fins diagnostiques à l’aide de la PCR, de la réaction en chaîne par polymérase transcriptase inverse (RT-PCR) ou de l’hybridation in situ par fluorescence (FISH). L’expression aberrante D’ALK semble jouer un rôle essentiel dans la tumorigenèse dans L’ALCL.148 149 inhibiteurs de L’ALK sont actuellement à l’étude en tant qu’agents thérapeutiques potentiels pour ce type de lymphome.
de nombreuses études ont mis au jour des voies de signalisation importantes dans la biologie de L’ALCL ALK-positif, en particulier dans les tumeurs abritant le produit de fusion NPM-ALK., Ces voies semblent être importantes dans la tumorigenèse induite par NPM-ALK et sont des cibles thérapeutiques attrayantes. Ils comprennent le transducteur Janus kinase / signal et l’activateur de transcription (JAK / STAT) (en particulier les membres de la famille JAK3 et STAT3) et les voies PI3Kinase/Akt. Il a été démontré que l’Inhibition de ces voies induisait l’apoptose et inhibait la croissance des cellules tumorales dans des études réalisées sur des lignées cellulaires de lymphome. Il a également été démontré que l’Inhibition de la kinase src pp60src et le blocage pharmacologique de la Hsp90 induisent l’apoptose des cellules du lymphome in vitro.150