Depuis la découverte de la dopamine comme neurotransmetteur à la fin des années 1950, la schizophrénie a été associée à des changements dans le système dopaminergique. Cependant, l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie ne peut expliquer tous les symptômes associés à ce trouble. Par conséquent, la recherche s’est également concentrée sur le rôle d’autres systèmes de neurotransmetteurs, y compris le glutamate, l’acide g-aminobutyrique, la sérotonine et l’acétylcholine (ACh) dans la schizophrénie.
récemment, la schizophrénie a été liée à des changements dans le système muscarinique ACh.,1,2 cette revue se concentre sur l’hypothèse muscarinique de la schizophrénie et les implications potentielles de L’ACh pour le traitement de la schizophrénie.
acétylcholine comme neurotransmetteur
Depuis près d’un siècle, L’ACh est reconnu comme neurotransmetteur dans le SNC et dans le système nerveux périphérique (SNP). L’ACh joue un rôle crucial dans diverses fonctions du SNC et du SNP, notamment la perception sensorielle, la fonction motrice, le traitement cognitif, la mémoire, l’excitation, l’attention, le sommeil, la nociception, la motivation, la récompense, l’Humeur, la psychose et la neuroplasticité.,
L’ACh est synthétisé dans les neurones à partir de l’acétyl-CoA et de la choline dans une réaction catalysée par l’enzyme choline acétyltransférase (Figure restreinte. Veuillez consulter la version imprimée pour le contenu). Dans la fente synaptique, l’ACh se lie aux récepteurs présynaptiques et postsynaptiques et est inactivé par hydrolyse par l’enzyme cholinestérase. La Choline est transportée de nouveau dans le neurone présynaptique par un transporteur spécifique de choline et est réutilisée dans la synthèse d’ACh.
neurones cholinergiques dans le cerveau
La plupart des neurones de projection cholinergiques sont situés dans le cerveau antérieur basal et le tronc cérébral., Les neurones cholinergiques du cerveau antérieur Basal (par exemple, le noyau basal de Meynert) innervent le cortex cérébral et l’hippocampe. Les neurones cholinergiques du tronc cérébral projettent vers le cerveau moyen et le tronc cérébral, y compris les cellules dopaminergiques dans la substantia nigra et la région tegmentale ventrale. Les interneurones cholinergiques sont principalement situés dans le striatum et le noyau accumbens.
récepteurs muscariniques et nicotiniques ach
Le système muscarinique et le système nicotinique sont 2 familles distinctes du système ACH. Les récepteurs muscariniques et nicotiniques ACH diffèrent par leur fonction et leur structure., Les récepteurs nicotiniques ACh sont des récepteurs à canal ionique ligand-gated. La liaison de L’ACh au récepteur nicotinique entraîne une activation du canal ionique, entraînant un afflux rapide d’ions sodium. En revanche, les récepteurs muscariniques ACH sont des récepteurs couplés aux protéines G. L’activation des récepteurs muscariniques entraîne une réponse lente mais potentiellement plus soutenue. Bien que les récepteurs nicotiniques ACH jouent également un rôle dans la physiopathologie et le traitement de la schizophrénie, cette revue se concentrera sur le rôle du système muscarinique dans la schizophrénie.,
récepteurs muscariniques Ach
Les récepteurs muscariniques ACH appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G qui activent ou inhibent les systèmes de transduction de messages, ayant ainsi un effet sur les seconds messagers intracellulaires, tels que l’adénosine monophosphate cyclique ou l’inositol triphosphate. Les récepteurs muscariniques ACH peuvent être trouvés sur les cellules cholinergiques et noncholinergiques dans des emplacements présynaptiques et postsynaptiques. Il existe 5 récepteurs muscariniques ACH connus (M1 à M5)., Les 5 sous-types du récepteur muscarinique ACH sont tous présents dans le SNC humain, mais à des concentrations régionales variables. M1, M2 et M4 sont les sous-types de récepteurs muscariniques ACH prédominants dans le SNC. Les études sur les animaux-les études sur les animaux génétiquement modifiés, en particulier-ont permis de clarifier le rôle physiologique des différents sous-types de récepteurs musc-cariniques.3l’hypothèse muscarinique de la schizophrénie
l’hypothèse muscarinique de la schizophrénie postule que le système muscarinique ACH joue un rôle crucial dans la pathologie et le traitement de la schizophrénie., Les données des études cliniques, post-mortem, neuroimagerie et pharmacologie préclinique et clinique soutiennent cette hypothèse.
études post-mortem et neuroimagerie les études post-mortem ont montré une diminution du nombre de récepteurs muscariniques ACH M1 et M4 chez les personnes atteintes de schizophrénie dans plusieurs domaines clés, y compris le caudé et le putamen, l’hippocampe, le cortex cingulaire antérieur et postérieur et le cortex préfrontal. (Pour plus d’informations, voir le travail de Raedler et ses collègues.1) des changements similaires n’ont pas été trouvés chez les personnes atteintes de trouble bipolaire ou de dépression majeure.,4 les niveaux des récepteurs muscariniques ACH m2 et M4 étaient inchangés dans la schizophrénie. Ces résultats sont étayés par une étude TDM à émission monophotonique (SPECT) qui a révélé une diminution significative in vivo de la disponibilité des récepteurs muscariniques dans le cortex et les ganglions de la base chez les patients atteints de schizophrénie par rapport aux témoins sains.5des études pharmacologiques du système muscarinique
différentes approches pharmacologiques (par exemple, augmentation de la concentration intrasynaptique d’ACh; effets agonistiques et antagonistes sur les récepteurs muscariniques) peuvent être utilisées pour cibler le système muscarinique., Certaines de ces approches ont été appliquées à la schizophrénie et représentent de nouvelles cibles prometteuses pour son traitement pharmacologique.
inhibiteurs de la cholinestérase
Les inhibiteurs de la cholinestérase (donépézil, galantamine et rivastigmine) augmentent la concentration intrasynaptique d’ACh par inhibition de l’enzyme acétylcholinestérase. Ces inhibiteurs sont utilisés pour améliorer la fonction cognitive dans la démence.
Une série d’études sur la schizophrénie n’a pas montré d’amélioration convaincante de la fonction cognitive après l’ajout d’inhibiteurs de la cholinestérase à un médicament antipsychotique.,1,6 plus récemment, une étude sur le cotraitement avec le donépézil chez 250 patients schizophrènes n’a montré aucun avantage pour le donépézil par rapport au placebo.7
la Galantamine diffère des autres inhibiteurs de la cholinestérase. En plus d’être un inhibiteur de la cholinestérase, la galantamine est un modulateur allostérique des récepteurs nicotiniques. Ce mécanisme d’action combiné peut être plus bénéfique dans la schizophrénie, et les premières études complémentaires sur la galantamine ont montré une amélioration significative de certains aspects de la fonction cognitive.,Antagonistes 8muscariniques
Depuis plusieurs décennies, les anticholinergiques tels que la benztropine, le bipéridène et le trihexyphénidyle ont été bénéfiques pour la prophylaxie et le traitement des effets indésirables moteurs induits par les antipsychotiques. Dans le même temps, les anticholinergiques ont été trouvés pour causer un dysfonctionnement cognitif chez les contrôles sains ainsi que chez les patients atteints de schizophrénie.9,10 Anticholinergiques ont été associés à une aggravation des symptômes positifs et une amélioration des symptômes négatifs de la schizophrénie.,11 Patients atteints de schizophrénie signalent des effets activateurs d’anticholinergiques, ce qui entraîne parfois une mauvaise utilisation de ces médicaments.12 en raison de ces effets ainsi que des effets indésirables potentiels (par exemple, rétention urinaire, sécheresse de la bouche, constipation), l’utilisation d’anticholinergiques a récemment été considérée d’un œil plus critique. Étant donné que l’antagoniste des récepteurs muscariniques, la scopolamine, a récemment été associé à des effets antidépresseurs robustes, le spectre d’action des anticholinergiques peut devoir être réévalué.,13effets antimuscariniques des antipsychotiques
plusieurs antipsychotiques ont des propriétés antimuscariniques in vitro et peuvent provoquer des effets indésirables antimuscariniques (par exemple, bouche sèche, hésitation urinaire, constipation) in vivo. En examinant les antipsychotiques atypiques, les études de vitrostudies montrent que la clozapine et l’olanzapine ont une forte affinité de liaison pour les récepteurs muscariniques ACH, tandis que la quétiapine montre une affinité de liaison modérément forte.14,15
SPECT-imaging peut être utilisé pour évaluer les propriétés de vivobinding des médicaments antipsychotiques aux récepteurs muscariniques., Le traitement par clozapine et olanzapine entraîne une diminution significative de la disponibilité des récepteurs muscariniques.16,17 en comparaison directe, la réduction de la disponibilité des récepteurs muscariniques s ‘est révélée significativement plus forte après traitement par clozapine qu ‘avec l’ olanzapine.18
Les propriétés anticholinergiques des antipsychotiques atypiques peuvent contribuer à réduire leur taux d’effets indésirables moteurs induits par le traitement. Cependant, des études récentes ont montré que les récepteurs muscariniques, en particulier les récepteurs muscariniques M3, jouent un rôle majeur dans la régulation de la glycémie.,19 Ainsi, le profil de liaison des antipsychotiques aux récepteurs muscariniques peut contribuer à leur risque d’induire le diabète sucré.20 agonistes muscariniques
les agonistes muscariniques peuvent être une nouvelle approche thérapeutique bénéfique dans la schizophrénie. La mastication de noix de bétel est une pratique répandue dans certaines cultures D’Asie et du Pacifique. Dans la schizophrénie, la mastication de noix de bétel a été associée à moins de symptômes positifs et négatifs.21 ces résultats présentent un intérêt particulier dans ce contexte, car certains composants psychoactifs de la noix de bétel, en particulier l’arécoline, sont des agonistes muscariniques.,
La Xanomeline, un dérivé synthétique de l’arécoline, est un agoniste muscarinique des récepteurs ACH M1/M4. Xanomeline a été initialement évalué comme un agent thérapeutique pour la maladie D’Alzheimer. Il a montré une efficacité dose-dépendante contre les symptômes psychotiques (par exemple, agitation, délires, hallucinations) dans la maladie D’Alzheimer.22 dans une petite étude pilote sur la schizophrénie, la monothérapie avec xanomeline a entraîné une amélioration des symptômes positifs ainsi que de la fonction cognitive.,23 dans les études animales, la xanomeline et d’autres agents muscariniques (par exemple, BuTAC, PTAC) ont montré des propriétés de type antipsychotique sans aucune affinité pour les récepteurs de la dopamine.
plusieurs agonistes muscariniques M1 ont été développés pour le traitement potentiel des patients atteints de démence. Alvameline, milameline, sabcomeline, SDZ 210-086 et xanomeline ont tous été arrêtés pour manque d’efficacité ou en raison de leurs profils d’effets indésirables.3 certains de ces agents n’avaient pas une véritable spécificité pour le sous-type du récepteur M1, ce qui a entraîné des limites de dosage., À l’exception de la xanomeline, aucun agoniste muscarinique M1 n’a été évalué dans la schizophrénie. Plusieurs nouveaux agonistes muscariniques M1 sont actuellement en cours de développement, ce qui devrait pallier les lacunes de ces agents plus anciens.24 En outre, les agonistes muscariniques M4 en sont aux premiers stades de développement pour une utilisation dans la schizophrénie.
La N-desméthylclozapine en tant que premier agoniste muscarinique M1 partiel
la Clozapine reste l’antipsychotique de choix chez les patients atteints de schizophrénie réfractaire au traitement. Des études récentes ont confirmé la supériorité de la clozapine pour ce groupe de patients.,25,26 le mécanisme de la clozapine reste mal compris. La Clozapine a une forte vivoeffets sur les récepteurs muscariniques.16 bien qu’il soit traditionnellement associé à un antagonisme muscarinique, certains de ses effets indésirables (par exemple, l’hypersalivation) s’améliorent en fait sous traitement anticholinergique, suggérant de possibles effets agonistes muscariniques.
En Raison de ses propriétés pharmacologiques uniques, La N-desméthylclozapine (NORCLOZAPINE; NDMC), le principal métabolite actif de la clozapine, a été au centre de l’attention., En plus d’être un agoniste partiel aux récepteurs dopaminergiques D2 et D3, NDMC est également un agoniste partiel aux récepteurs muscariniques M1.27 NDMC (ACP-104) fait actuellement l’objet d’une étude de phase 2 chez des patients atteints de schizophrénie. Les résultats de cette étude aideront à évaluer davantage l’utilité des agonistes muscariniques M1 dans la schizophrénie.,
résumé
L’hypothèse muscarinique de la schizophrénie postule une altération du système cholinergique muscarinique dans le cadre de la physiopathologie sous-jacente de ce trouble et est étayée par des données provenant de la neuropathologie, de l’imagerie cérébrale, de la pharmacologie préclinique et clinique et d’études cliniques. L’hypothèse muscarinique devrait être considérée comme un ajout aux théories existantes sur la schizophrénie et offre une nouvelle approche potentielle pour le traitement pharmacologique de la schizophrénie.
tous les antipsychotiques actuellement disponibles se concentrent sur le système dopaminergique., Les interactions entre les systèmes muscarinique et dopaminergique sont complexes et se produisent à différents niveaux dans le cerveau. On ne sait pas si les effets bénéfiques des agonistes muscariniques dans la schizophrénie sont principalement causés par des effets muscariniques directs ou sont secondaires à un effet modulateur sur le système dopaminergique. Ces 2 mécanismes ne s’excluent pas mutuellement et peuvent se combiner pour une efficacité supplémentaire.
certains agents pharmacologiques actuellement disponibles affectent le système cholinergique muscarinique. Plusieurs antipsychotiques plus anciens et plus récents interagissent avec les récepteurs muscariniques in vitro et in vivo., Alors que l’antagonisme muscarinique peut aider à réduire le risque d’effets indésirables moteurs liés au traitement, l’antagonisme muscarinique peut également entraîner une détérioration de la fonction cognitive. Les effets de l’utilisation en complément des inhibiteurs de la cholinestérase sur la fonction cognitive dans la schizophrénie ont été au mieux modestes.
Les symptômes positifs et négatifs ainsi que les symptômes cognitifs sont des symptômes cibles potentiels pour les agonistes muscariniques dans la schizophrénie. Différents agonistes muscariniques ont été développés principalement pour le traitement de la démence., Ces agents ont été abandonnés en raison de problèmes de dosage et de tolérabilité. De nouveaux agonistes muscariniques sont en cours de développement avec le potentiel d’une meilleure spécificité et tolérabilité. Pour le traitement de la schizophrénie, les agonistes muscariniques M1 semblent la nouvelle approche la plus prometteuse.
Les données expérimentales et les premières données cliniques suggèrent que les agonistes muscariniques M1 sont efficaces contre les symptômes psychotiques et cognitifs. Cependant, il existe peu de données cliniques. NDMC, le métabolite actif de la clozapine, est un agoniste muscarinique M1 partiel., Les résultats des premiers essais cliniques avec NDMC apporteront un éclairage supplémentaire sur les effets des agonistes muscariniques M1 dans la schizophrénie.
Le système cholinergique muscarinique est une nouvelle cible prometteuse pour le traitement pharmacologique de la schizophrénie. Cependant, de grandes études avec des agents nouvellement développés sont nécessaires pour déterminer l’utilité clinique de cette approche. Les tableaux 1 et 2 présentent de brefs résumés des stratégies de traitement muscarinique de la schizophrénie et des effets des médicaments psychotropes sur les récepteurs muscariniques, respectivement.,d>