« Tout ce qui brille n’est pas de l’or » (proverbe)
l’innocuité des nouveaux médicaments n’a jamais été aussi bien établie que ne le laissent croire les promotions des compagnies pharmaceutiques. Les professionnels de la santé et les consommateurs en ont pris davantage conscience avec le retrait des médicaments largement utilisés tels que le rofécoxib du marché. Maintenant, les thiazolidinediones, mieux connus sous le nom de « glitazones », sont soupçonnés de provoquer des effets indésirables graves, auparavant insoupçonnés., Compte tenu de ces préoccupations, que peut-on dire du rôle des thiazolidinediones dans le traitement de troisième ligne du diabète de type 2 mal contrôlé?
Il existe plusieurs raisons pour lesquelles des effets indésirables non décrits auparavant apparaissent après la commercialisation d’un médicament. Avant qu’un nouveau médicament est homologué pour l’utilisation, elle doit subir une série rigoureuse des essais cliniques, mais le nombre total de patients qui ont reçu le médicament dépasse rarement 3000 avant sa commercialisation., Inévitablement, tout effet indésirable, par exemple une toxicité hépatique, survenant chez moins de 1 personne Sur 1000 peut ne pas être détecté tant que le médicament n’a pas été plus largement utilisé. Deuxièmement, si le médicament induit une augmentation d’une maladie commune, telle que l’infarctus du myocarde, l’effet ne sera détecté que par de grands essais ou des études épidémiologiques conçus de manière appropriée. Troisièmement, la durée des essais cliniques précoces dépasse rarement quelques semaines ou mois et les patients inclus sont souvent atypiques de la population qui prendra le nouveau médicament pendant de nombreuses années., Enfin et de plus en plus, de nombreux nouveaux médicaments agissent sur les récepteurs cellulaires qui ont de nombreuses fonctions en plus de celles ciblées par la pharmacothérapie. La modification d’une fonction peut avoir des effets inattendus sur d’autres.
Tous ces problèmes s’appliquent aux glitazones qui agissent en stimulant le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARy). Ces récepteurs existent dans la plupart des tissus du corps, y compris les artères, et agissent comme médiateurs de nombreuses fonctions de base au-delà de leurs effets utiles sur la redistribution des graisses et le contrôle glycémique., La Troglitazone, la première glitazone commercialisée, a été retirée du marché en raison de décès dus à une insuffisance hépatique. Un médicament étroitement lié, muriglitazar, qui stimule les récepteurs PPARy et alpha, a augmenté les événements cardiovasculaires indésirables. Il a été retiré par son fabricant après le rejet par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. La Pioglitazone et la rosiglitazone, les deux agonistes PPARy disponibles en Australie, ne causent pas de lésions hépatiques graves, mais induisent un gain de poids, une rétention hydrique et une insuffisance cardiaque. Une étude a révélé que sur 40 mois, l’incidence de l’insuffisance cardiaque était de 8.,2% chez les patients prenant des thiazolidinediones par rapport à 5,3% dans un groupe témoin.1Les médicaments sont donc contre-indiqués chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque (New York Heart Association classe III ou IV).
des données récentes suggèrent que d’autres associations entre les glitazones, les événements cardiovasculaires 2,3Pioglitazone et rosiglitazone ont été associées à une augmentation des fractures périphériques chez les femmes ménopausées, en particulier dans l’humérus, les mains et les pieds. Il existe également une étude suggérant que la rosiglitazone peut réduire la formation et la densité osseuses.,4
Une méta-analyse a signalé une augmentation significative du risque d’infarctus du myocarde avec la rosiglitazone et une tendance à un risque accru de décès de causes cardiovasculaires. (Comparé à d’autres traitements, le rapport de cotes avec la rosiglitazone était de 1,43 pour l’infarctus du myocarde et de 1,64 pour le décès de causes cardiovasculaires 2) Ces résultats ont été remis en question pour des raisons méthodologiques5, mais il existe suffisamment de doutes pour justifier la prescription du médicament à une population diabétique vulnérable déjà à haut risque,6les données actuelles suggèrent que la pioglitazone peut ne pas augmenter les événements cardiovasculaires, mais les raisons de cette différence sont inconnues.
quelles sont les implications de ces résultats pour la prise en charge des patients atteints de diabète de type 2 mal contrôlé? Tout d’abord, tous les patients doivent être évalués pour l’ostéoporose et le risque de fracture et pris en charge de manière appropriée. Il serait sage de ne pas commencer une glitazone chez toute personne connue pour avoir des antécédents de fracture ou d’ostéoporose significative.,
en Australie, les patients envisagés pour un traitement par glitazone prendront déjà de la metformine, une sulfonylurée ou les deux, et auront un mauvais contrôle glycémique avec ou sans symptômes. L’objectif d’abaisser davantage les concentrations de glucose dans le sang est de réduire l’incidence des maladies macro et microvasculaires. Des résultats encore meilleurs peuvent être obtenus en améliorant en outre le contrôle de la pression artérielle.7ces objectifs devraient avoir une haute priorité chez tous les patients, mais les glitazones sont-ils le meilleur moyen de les atteindre?, Il a été démontré qu’ils ralentissent la progression du diabète de type 2 sur quatre ans8, mais il ne s’agit que d’une mesure de substitution pour les résultats à long terme.
le traitement alternatif chez ces patients est l’insuline. Ceci est aussi efficace que les glitazones sur des mesures de substitution telles que le contrôle glycémique et a été utilisé dans des études à long terme montrant une réduction des événements cardiovasculaires. Tous les patients éligibles pour commencer une glitazone devraient donc avoir le choix de prendre de l’insuline. La plupart ont peur des injections et de nombreux médecins trouvent décourageante l’idée de commencer l’insulinothérapie., Une fois persuadé d’essayer, il est mon expérience que la majorité des patients admettent que l’insuline est beaucoup plus facile à utiliser qu’ils ne l’avaient craint.
chez les patients prenant déjà l’un des glitazones, la première action devrait être de vérifier son succès. Comme 25 à 30% des patients ne présentent pas d’amélioration significative du contrôle glycémique après huit semaines, ils doivent arrêter la glitazone et commencer l’insuline., Les Patients qui ont eu une très bonne amélioration du contrôle glycémique, et n’ont pas de maladie cardiaque manifeste, pourraient rester sous glitazone, mais être informés des problèmes et avoir une gestion stricte pour les autres facteurs de risque. Les patients ayant une réponse intermédiaire doivent discuter des avantages et des inconvénients, mais doivent être informés de l’efficacité connue à long terme de l’insuline.
ces problèmes évolutifs avec les thiazolidinediones renforcent le fait que le nouveau n’est pas toujours meilleur. Nous n’avons pas toutes les réponses, il sera donc nécessaire de modifier la prescription à mesure que de plus amples informations seront disponibles.