Abstract
DESMOPLASTIC small round cell tumor (DSRCT) est une tumeur mésenchymateuse rare et très agressive qui se développe dans la cavité abdominale des jeunes hommes adultes. Les Patients présentent généralement des symptômes de sarcomatose abdominale. Le diagnostic est basé sur l’analyse histologique de biopsies qui montrent généralement de petites cellules bleues rondes dans des nids séparés par un stroma desmoplasique abondant., DSRCT est associé à une translocation chromosomique unique t(11:22) (p 13; q 12) qui implique les gènes EWSR1 et WT1. Le pronostic est particulièrement mauvais; la survie médiane varie de 17 à 25 mois, en grande partie en raison de la présentation de la majorité des patients atteints de maladie métastatique. La prise en charge du DSRCT reste difficile et les schémas actuels manquent d’un taux de guérison significatif malgré l’utilisation de traitements agressifs tels que la polychimiothérapie, la chirurgie de débulquage et la radiothérapie abdominale entière., Plusieurs méthodes sont en cours d’évaluation pour améliorer la survie: ajout de chimiothérapie et de thérapies ciblées au protocole néoadjuvant standard, achèvement de la résection chirurgicale avec HIPEC, IMRT postopératoire, traitement des métastases hépatiques avec embolisation hépatique par microsphère D’Yttrium.
1. Introduction
la tumeur Desmoplastique à petites cellules rondes (DSRCT) est une tumeur mésenchymateuse rare et très agressive qui a été décrite pour la première fois comme une identité distincte en 1989 par Gerald et Rosai ; depuis lors, moins de 200 cas ont été rapportés dans la littérature.,
DSRCT se développe principalement chez les adolescents et les jeunes adultes avec une forte prédominance masculine; l’âge moyen au diagnostic est d’environ 22 ans et varie de 6 à 49 ans, le ratio hommes / femmes est de 4 : 1 . La tumeur se développe généralement dans la cavité abdominale, envahissant l’épiploon avec de multiples implants péritonéaux impliquant le diaphragme, le hile splénique, le mésentère du petit et du gros intestin et le péritoine pelvien. L’atteinte des organes est inconstante et secondaire, avec le foie et les poumons comme deux sites communs pour la maladie métastatique au-delà du péritoine., L’implication d’organes extrapéritonéaux, tels que les testicules, les ovaires et la plèvre a été décrite dans la littérature. Des métastases à distance peuvent survenir plus tard .
comme pour les autres tumeurs intra-abdominales, les patients peuvent être asymptomatiques pendant de longues périodes et le diagnostic est posé lorsque la charge tumorale est importante. Cliniquement, les patients présentent des symptômes de sarcomatose abdominale tels que ascite, douleur abdominale et/ou distension, constipation ou obstruction intestinale, vomissements et perte de poids.,
l’imagerie abdominale par échographie, tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique révèle de multiples masses péritonéales (des nodules de taille millimétrique aux feuilles confluentes et des dizaines à des centaines de nodules jusqu’à 20 cm ou plus). Pour une stadification complète, la recherche de métastases viscérales (hépatiques et/ou pulmonaires) avec tomodensitométrie est généralement utilisée.
2. Diagnostic et stadification
Le diagnostic est basé sur l’analyse histologique de biopsies qui montre généralement de petites cellules bleues rondes dans des nids séparés par un stroma desmoplasique abondant., Par microscopie optique, les cellules tumorales montrent une réactivité immunohistochimique pour les marqueurs épithéliaux (kératine, antigène de la membrane épithéliale), neuraux (énolase spécifique aux neurones) et musculaires (desmin). DSRCT est associé à une translocation chromosomique unique t(11:22) (p 13; q 12) qui implique les gènes EWSR1 et WT1 . La translocation résulte en une fusion des 2 gènes avec l’expression d’une protéine chimérique oncogène ewsr1-WT1 qui agit comme un régulateur transcriptionnel qui modifie l’expression des gènes et permet finalement la croissance tumorale.,
DSRCT est un membre de la grande famille des tumeurs à petites cellules rondes de l’enfance, avec le PNET (sarcome D’Ewing), le rhabdomyosarcome alvéolaire et embryonnaire, le sarcome synovial mal différencié et les tumeurs rhabdoïdes.
la stadification de la maladie et les classifications des stades sont essentielles à la prise en charge des patients et permettent la comparaison de différentes stratégies thérapeutiques. Cependant, il n’existe actuellement aucun système de stadification validé pour le DSRCT et l’utilisation de la stadification UICC pour le sarcome conduirait à la classification de presque tous les patients comme ayant une maladie de stade IV., Malgré un traitement multimodal agressif, la survie médiane varie de 17 à 25 mois, moins de 20% des patients atteignant une survie de 5 ans.
plusieurs systèmes de stadification ont été proposés pour classer la carcinomatose péritonéale. Une telle classification est essentielle pour catégoriser les patients et pour proposer et comparer différentes stratégies thérapeutiques. Le système de stadification actuellement utilisé est L’indice de Cancer péritonéal (PCI), décrivant 4 stades . La Figure 1 présente le PCI.,
Récemment, les enquêteurs de la MD Anderson Cancer Center suggère une nouvelle mise en scène du système basé sur le PCI et la présence de métastases hépatiques et extra-abdominale métastases . Le tableau 1 présente ce système de mise en scène.,r>
Although promising this staging system needs to be validated in larger cohorts and in other institutions.,
3. Biologie moléculaire
la translocation unique trouvée dans DSRCT implique les gènes EWSR1 et WT1. EWSR1 code la protéine EWS qui fait partie de la famille FET des protéines de liaison à L’ARN, tandis que WT1 code un facteur de transcription à doigt de zinc. Le t(11; 22) trouvé dans DSRCT conduit à la fusion des 5 à 9 premiers exons de EWSR1 et des 3 derniers exons de WT1 . Le produit de fusion est une protéine de 59 kDa contenant la partie n-terminale D’EWS, qui possède de fortes propriétés transactivationnelles, et les trois derniers domaines à doigts de zinc de WT1, qui agit comme un domaine de liaison et., La protéine chimérique EWSR1-WT1 agit donc comme un facteur de transcription oncogène comme en témoigne sa capacité à transformer les cellules NIH3T3 . Plusieurs cibles transcriptionnelles de la chimère EWSR1-WT1 ont été identifiées, telles que le facteur de croissance a dérivé des plaquettes (PDGFA), le récepteur IL2 β, Le Facteur de leucémie myéloïde 1 (MLF1) ou le récepteur du facteur de croissance 1 analogue à l’insuline (IGF1-R); cependant, leur contribution précise à la transformation et leur potentiel
4., Prise en charge des Patients atteints de DSRCT
La prise en charge thérapeutique de DSRCT reste difficile avec une faible efficacité malgré la combinaison de traitements agressifs tels que la polychimiothérapie, la chirurgie de débulquage et la radiothérapie abdominale entière.
Le débulquage chirurgical agressif est le pilier de la stratégie thérapeutique. La chirurgie de débulquage est définie comme l’élimination définitive d’au moins 90% de la charge tumorale. Deux études rétrospectives de facteurs pronostiques chez 32 et 66 patients atteints de DSRCT respectivement, ont identifié la résection tumorale grossière comme un prédicteur hautement significatif de la survie globale prolongée ., Lal et coll. a rapporté une survie à 3 ans de 58% chez les patients traités par debulking par rapport à aucun survivant au-delà de 3 ans dans la cohorte de non-sélection ().
DSRCT est connu pour être au moins une tumeur quelque peu chimiosensible et radiosensible. La principale série évaluant l’efficacité de la chimiothérapie a été rapportée en 1996 par Kushner et al. . Douze patients ont été traités par le protocole P6: 7 traitements de chimiothérapie avec cyclophosphamide (4200 mg/m2), doxorubicine (75 mg/m2) et vincristine (HD-CAV) en alternance avec ifosfamide (9 à 12 mg/m2) et étoposide (500 à 1000 mg/m2)., Toutes les tumeurs ont répondu à la MH-CAV, mais il n’y a pas eu de réponse complète pathologique. Deux patients sont décédés après une chimiothérapie (1 syndrome de Budd-Chiari et 1 complication infectieuse). Après réponse à ce schéma d’induction, une résection tumorale a été tentée; une radiothérapie locale et un schéma myéloablatif comprenant thiotépa (900 mg/m2) plus carboplatine (1500 mg/m2) avec sauvetage par cellules souches ont été administrés à 5 et 4 patients, respectivement. La durée médiane de survie était de 19 mois pour tous les patients et de 22 mois pour les 7 patients ayant obtenu une réponse complète à la chimiothérapie., Un essai en cours sur le NCI évalue l’ajout d’irinotécan, de témozolomide et de bevacizumab au protocole P6. On ne sait pas non plus si de telles doses élevées de chimiothérapie sont plus utiles que les doses standard de chimiothérapie utilisées dans le sarcome D’Ewing et les tumeurs similaires à petites cellules rondes. Compte tenu de la faible survie malgré ces fortes doses de chimiothérapie, dans la population adulte, nous utilisons généralement des doses plus faibles que celles décrites dans L’article de Kushner.,
lorsque de telles stratégies agressives ne sont pas possibles, plusieurs rapports de CAS décrivant une activité modeste avec un traitement à base d’anthracycline, de trabectédine ou de temsirolimus sont trouvés dans la littérature .
Le Tableau 2 présente l’efficacité des traitements en situation de rechute.
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Several authors have advocated the use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) following optimal debulking in patients with DSRCT., La plupart des patients atteints de DSRCT présentent des dizaines à des centaines de nodules sur le péritoine et l’excision chirurgicale assurant qu’aucun résidu microscopique n’est presque impossible à réaliser. L’efficacité de HIPEC a déjà été établie dans la carcinomatose péritonéale secondaire au carcinome ovarien, prolongeant la survie au prix d’une toxicité accrue. Dans DSRCT, HIPEC a été administré sous forme de cisplatine chauffée à une dose de 100 à 150 mg/m2. Après quelques rapports de cas, Hayes-Jordan et al. publié en 2010 la seule série de DSRCT traitée avec HIPEC . Un examen rétrospectif a été effectué pour 24 patients atteints de DSRCT., Trois sous-groupes ont été définis en fonction de leur traitement et comparés: 9 patients n’ont reçu aucune chirurgie et ont été traités par chimiothérapie et/ou radiothérapie (Groupe 1), 7 patients ont reçu une chirurgie de débulquage (groupe 2) et 8 patients ont reçu une chirurgie cytoréductive et HIPEC (groupe 3). Tous les patients ont reçu une chimiothérapie néo-adjuvante et certains d’entre eux une radiothérapie abdominale, une greffe de cellules souches et/ou une immunothérapie. Une chimiothérapie postopératoire avec 12 cycles de témozolomide et d’irinotécan a été administrée dans le rapport Aguilera ., La survie à 3 ans chez les patients ayant subi une chirurgie cytoréductive avec HIPEC était de 71%, pas statistiquement différente par rapport à 62% de survie à 3 ans des patients traités par chirurgie seule. Les auteurs expliquent le manque de signification statistique par la taille limitée de l’échantillon. Inversement, la chirurgie avec ou sans HIPEC améliore clairement la survie par rapport aux patients traités par un traitement médical seul (26% de survie à 3 ans)., Deux autres messages importants sont apportés par l’article: premièrement, HIPEC semble techniquement plus sûr chez les enfants (plutôt que chez les adultes); Deuxièmement, la présence de métastases hépatiques n’est pas un facteur pronostique péjoratif indépendant, mais la maladie en dehors de l’abdomen l’est. Une étude prospective de phase II est en cours, pour mieux définir le bénéfice de HIPEC ajouté à la chirurgie cytoréductive dans DSRCT. Dans l’ensemble, les données à l’appui de L’utilisation de HIPEC chez les patients atteints de DSRCT sont limitées et cette technique n’est pas recommandée pour la prise en charge des patients atteints de DSRCT en dehors des essais cliniques.,
la radiothérapie abdominopelvique entière (WAP) a également été proposée comme complément à la chirurgie (complète) dans le but d’améliorer le contrôle local. Ceci est basé sur un rapport d’enquêteurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center enquêtant sur le WAP chez les patients atteints de DSRCT. Dans cette étude, les patients ont reçu une chimiothérapie d’induction avec le schéma P6 pendant 7 cycles., Après une chimiothérapie et un débulquage chirurgical maximal, 21 patients ont reçu une radiothérapie par faisceau externe sur l’ensemble de l’abdomen et du bassin à une dose de 30 Gy plus une augmentation de la radiation vers les sites tumoraux restants pour les patients atteints de maladie résiduelle brute. La WAP a été associée à une toxicité gastro-intestinale et hématologique significative (nécessitant une transfusion de globules rouges et une prise en charge du GCSF chez certains patients). La toxicité à Long terme consistait en une obstruction de l’intestin grêle (7/21 patients) et une sténose urétérale (2/21 patients)., En outre, la plupart des patients ont rechuté (16 sur 21, 76%) et sont finalement décédés de leur maladie tandis qu’un patient est décédé d’une leucémie aiguë alors qu’il était en réponse complète. Tous les 16 rechutes ont été observées dans le champ de rayonnement. Dans l’ensemble, seulement 2 patients (10%) étaient vivants et indemnes de maladie au dernier suivi, des données qui ne semblent pas différentes des autres séries de cas dans la littérature.
Plus récemment, Pinnix et coll. a rapporté une série de 8 patients traités par radiothérapie modulée en intensité abdominale entière (IMRT) après chimiothérapie néoadjuvante et chirurgie de débulquage (et HIPEC pour 7 patients) ., Ils concluent que L’IMRT postopératoire est réalisable et bien toléré après une chirurgie agressive sans symptômes digestifs de grade 4, transfusions de globules rouges chez seulement 2 patients et cytopénie de grade 4 chez seulement 1 patient. Aucune autre cytopénie n’a été notée. Parmi ces 8 patients, seulement 1 n’a pas rechuté après 20 mois de suivi. Sur la base de ces rapports, la radiothérapie WAP (WAP-RT) semble réalisable chez les patients atteints de DSRCT, mais elle est associée à une toxicité significative et à une efficacité limitée. Encore une fois, en l’absence de signal de survie dans les études à ce jour, il est difficile de recommander cette modalité en dehors d’un essai clinique.,
Récemment, Subbiah et coll. a rapporté le cas d’un jeune patient présentant une métastase hépatique de DSRCT résistant à la chimiothérapie traitée avec succès avec des microsphères D’Yttrium administrées par embolisation de l’artère hépatique avec une réponse métabolique évidente sur TEP-CT . Compte tenu de la découverte de la maladie péritonéale chez la plupart des patients, il semble que la thérapie par perfusion de l’artère hépatique aura une place très limitée dans le traitement de DSRCT.
5., Conclusion
malgré sa rareté, plusieurs nouvelles procédures ont été testées en DSRCT dans cette tumeur particulièrement sévère touchant les enfants, sans preuve d’utilité clinique. La combinaison de la polychimiothérapie à base de sarcome D’Ewing et de la chirurgie de débulquage représente la norme de soins au début de 2012. Il n’est pas surprenant que les patients ayant réussi le débulquage chirurgical et la maladie réactive à la chimiothérapie semblent avoir les meilleurs résultats par rapport aux groupes de patients qui n’obtiennent pas les deux résultats favorables., L’impact de nouvelles techniques telles que HIPEC ou IMRT doit être clairement défini, idéalement dans le contexte d’essais cliniques randomisés prospectifs, car les données rétrospectives à ce jour ne donnent aucune idée d’un signal de survie positif. Le séquençage du génome entier du DSRCT est en cours pour identifier les mutations, les polymorphismes nucléotidiques uniques ou les changements de nombre de copies associés à ces tumeurs afin d’explorer la pathogenèse et d’ouvrir des possibilités thérapeutiques médicales.