ces dernières années, l’idée d’utiliser la thérapie génique comme modalité dans le traitement de maladies autres que les troubles monogéniques génétiquement héréditaires a pris racine. Cela est particulièrement évident dans le domaine de l’oncologie, où actuellement plus de 100 essais cliniques ont été approuvés dans le monde entier., Ce rapport résumera certains des progrès passionnants qui ont récemment été réalisés en ce qui concerne à la fois le ciblage de la livraison de gènes potentiellement thérapeutiques aux sites tumoraux et la régulation de leur expression dans le microenvironnement tumoral. Afin de cibler spécifiquement les cellules malignes tout en épargnant les tissus normaux, la thérapie génique du cancer devra combiner la délivrance de gènes hautement sélectifs avec une expression génique hautement spécifique, une activité spécifique du produit génique et, éventuellement, une activation spécifique du médicament., Bien que l’administration efficace de L’ADN aux sites tumoraux reste une tâche redoutable, des progrès ont été réalisés ces dernières années en utilisant à la fois des méthodes virales (rétrovirus, adénovirus, virus adéno-associé) et non virales (liposomes, pistolet génique, injection). Dans le présent rapport, l’accent sera mis sur la prestation ciblée plutôt que sur la prestation à haute efficacité, bien qu’il faudrait les combiner à l’avenir pour une thérapie efficace., À ce jour, la livraison a été ciblée sur des antigènes spécifiques aux tumeurs et aux tissus, tels que le récepteur du facteur de croissance épithélial, le récepteur c-kit et le récepteur du folate, et ceux-ci seront décrits en détail. Pour augmenter encore la spécificité et la sécurité de la thérapie génique, l’expression du gène thérapeutique doit être étroitement contrôlée dans le tissu cible. L’expression de gènes ciblés a été analysée à l’aide de promoteurs spécifiques aux tissus (promoteurs spécifiques du sein, de la prostate et du mélanome) et de promoteurs spécifiques à la maladie (antigène carcino-embryonnaire, HER-2/neu, éléments de réponse Myc-Max, DF3/MUC)., Alternativement, l’expression pourrait être régulée à l’extérieur à l’aide de promoteurs induits par les radiations ou d’éléments sensibles à la tétracycline. Une autre possibilité nouvelle qui sera discutée est la régulation des produits génétiques thérapeutiques par épissage de gènes spécifiques à une tumeur. L’expression génique pourrait également être ciblée sur des conditions spécifiques au microenvironnement tumoral, telles que la privation de glucose et l’hypoxie. Nous nous sommes concentrés sur l’expression génique ciblée par l’hypoxie et ce rapport discutera de nos progrès en détail., L’hypoxie chronique se produit dans les tissus situés à plus de 100 à 200 microns d’un apport sanguin fonctionnel. Dans les tumeurs solides, l’hypoxie est répandue à la fois parce que les cellules cancéreuses sont plus prolifiques que les cellules endothéliales envahissantes qui composent les vaisseaux sanguins et parce que l’approvisionnement en sang nouvellement formé est désorganisé. Les mesures de la pression partielle d’oxygène dans les tumeurs des patients ont montré un pourcentage élevé de lectures d’hypoxie sévère (moins de 2,5 mmHg), lectures non observées dans les tissus normaux., C’est un problème majeur dans le traitement du cancer, car les cellules hypoxiques sont résistantes à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Cependant, l’hypoxie sévère est également une condition physiologique spécifique aux tumeurs, ce qui en fait une cible potentiellement exploitable. Nous avons utilisé des éléments de réponse à l’hypoxie (erh) dérivés du gène phosphoglycérate kinase régulé par l’oxygène pour contrôler l’expression des gènes dans les cellules tumorales humaines in vitro et dans les tumeurs expérimentales. La liste des gènes qui ont été considérés pour une utilisation dans le traitement du cancer est vaste., Il comprend des cytokines et des molécules de surface cellulaire costimulatrice destinées à induire une réponse immunitaire systémique efficace contre les antigènes tumoraux qui ne se développeraient pas autrement. D’autres stratégies de l’invention comprennent l’utilisation d’anticorps exprimés en interne pour cibler des protéines oncogènes (intrabodies) et l’utilisation d’une technologie antisens (oligonucléotides antisens, antigènes et ribozymes). Ce rapport se concentrera davantage sur les nouveaux gènes codant des enzymes activant les prodrogues, les gènes dits suicidaires (thymidine kinase du virus de L’herpès simplex, nitroréductase D’Escherichia coli, E., (Résumé tronqué)