carence congénitale en facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K Type 1: un trouble rare de la coagulation

résumé

La carence combinée en facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K est généralement un problème clinique acquis, résultant souvent d’une maladie hépatique, d’une malabsorption ou d’un surdosage en warfarine. Cependant, une forme héréditaire de la maladie est très rare., Nous rapportons ici une fille de 4 mois qui présentait des antécédents de contusions multiples sur 2 semaines et des antécédents de gonflement de la cuisse droite sur 1 jour après avoir reçu son vaccin du 4e mois. Les études de laboratoire ont montré une anémie (Hb 6,0 g/dL) avec PT et APTT extrêmement prolongés. L’analyse factorielle a révélé une carence en facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K II, VII, IX, X ainsi qu’en protéines C et s. Le séquençage de l’Exome entier a détecté une nouvelle mutation homozygote (c. 44-5t>A P.(?,)) dans le gène γ-glutamyl carboxylase (GGCX) responsable du déficit autosomique récessif combiné vitamine K-dépendante des facteurs de coagulation de type 1.

© 2020 Le(S) auteur (s) publié (s) par S. Karger AG, Bâle

Introduction

Le déficit héréditaire en facteurs de coagulation combinés vitamine K-dépendants (VKCFD) est un trouble hémorragique congénital rare qui entraîne une diminution variable des taux des facteurs de coagulation II, VII, IX et X ainsi que des anticoagulants naturels protéine C, protéine S et protéine Z., La manifestation hémorragique varie de légère à sévère avec apparition dans la période néonatale dans les cas graves . Les ecchymoses faciles sont une présentation courante; cependant, les symptômes de saignement peuvent mettre la vie en danger. Il peut survenir spontanément, avec un traumatisme mineur ou dans un cadre chirurgical. Des saignements du cordon ombilical ont été rapportés, tandis que l’hémarthrose est rarement décrite . Des saignements mucocutanés, tels que des saignements gastro-intestinaux, peuvent également apparaître après un traitement antibiotique, en raison de la diminution de la production de vitamine K par les bactéries intestinales., La VKCFD peut parfois provoquer une hémorragie intracrânienne fatale au cours des premières semaines de vie, ce qui est similaire à la maladie hémorragique des nouveau-nés résultant d’une carence en vitamine K acquise .

Une gamme de symptômes non homéostatiques est souvent présente, y compris des anomalies du développement et du squelette ressemblant à celles observées dans l’embryopathie warfarine . Il comprend le pointillage des épiphyses des os longs, l’essoufflement des phalanges distales des doigts et l’hypoplasie nasale ., L’ostéoporose sans les marqueurs sériques circulants classiques du réarrangement osseux et des troubles de type pseudoxanthoma elasticum ont été rapportés .

la VKCFD est un trouble autosomique récessif causé par des mutations dans les gènes de la γ-glutamyl carboxylase ou du complexe de vitamine K2,3-époxyde réductase . Ces deux protéines sont nécessaires à la γ-carboxylation, une modification post-synthétique qui permet aux protéines de coagulation d’afficher leur fonction appropriée . Les anomalies du développement et du squelette observées dans la VKCFD sont le résultat d’une γ-carboxylation défectueuse d’un certain nombre de protéines non hémostatiques ., Il est important de différencier cette condition des autres conditions, congénitales ou acquises et l’analyse de génotype est nécessaire pour confirmer le diagnostic. L’administration de vitamine K est le pilier de la thérapie dans VKCFD; cependant, pendant la chirurgie ou les épisodes hémorragiques graves, une supplémentation en plasma frais congelé (FFP) sera nécessaire. En outre, les concentrés de complexe de prothrombine et la thérapie combinée avec le FVII activé par recombinaison et la supplémentation en vitamine K peuvent constituer des options de traitement alternatives ., Avec un diagnostic précoce et une initiation précoce du traitement, la VKCFD a un bon pronostic avec un impact minimal sur la qualité de vie des patients atteints. Néanmoins, des conséquences invalidantes permanentes pourraient survenir chez les patients gravement atteints qui ont été diagnostiqués après des événements critiques tels qu’une hémorragie intracrânienne .,

rapport de cas

Une fillette syrienne de 4 mois en bonne santé a été envoyée à notre hôpital par le centre de santé primaire avec des antécédents de contusions faciles sur la paroi abdominale et les membres supérieurs pendant 2 semaines et des antécédents de gonflement de la cuisse droite pendant 1 jour après avoir reçu le vaccin Elle est née à 41 semaines de gestation par accouchement vaginal normal; poids à la naissance: 3.295 kg, Longueur: 48 cm et circonférence de la tête: 35 cm. Les antécédents prénatals et postnataux étaient banals. Le bébé a reçu une injection de vitamine K après la naissance et son dépistage néonatal était normal.,

elle allaitait exclusivement; sa croissance et son développement étaient normaux pour son âge. Elle est le seul enfant de parents 1er-cousin. Il n’y avait pas d’antécédents familiaux d’un trouble hémorragique similaire, d’une maladie du foie ou d’autres troubles héréditaires.

à l’examen, les éléments suivants ont été trouvés: température 38,2 °C, HR 168/min, RR 42/min, BP 98/54 mm Hg et SpO2 95% dans l’air ambiant. Son poids était de 7,7 kg (92e centile sur les tableaux de croissance de L’OMS) et sa longueur était de 63 cm (24,8 e centile sur les tableaux de croissance de l’OMS). Elle pleurait, avait l’air mal à l’aise, pâle mais bien perfusée., Elle a de subtiles caractéristiques dysmorphiques craniofaciales, notamment une calvitie temporale bilatérale, un front proéminent, un pont nasal court déprimé, de petites narines, un philtrum court et une micrognathie. L’examen systémique était banal à part un gonflement tendre et chaud mal défini de la face antérieure de la cuisse droite associé à une extension limitée du genou droit. En outre, elle avait plusieurs ecchymoses sur le tronc et les membres supérieurs.

Les premières investigations dans le centre de santé primaire ont montré un profil de coagulation perturbé avec Hb de 9,6 g/dL., En moins de 24 h, des examens de laboratoire répétés dans notre hôpital ont révélé une baisse de L’Hb à 6,0 g/dL et une aggravation de son profil de coagulation (Tableau 1).

L’échographie de la cuisse droite a montré des signes d’œdème diffus recouvrant les tissus mous sous-cutanés, sinon aucune collecte n’a été observée. Elle a reçu du FFP, du RBC emballé et de la vitamine K par voie intraveineuse., Elle a commencé à prendre des antibiotiques par voie intraveineuse en raison de la suspicion de cellulite de la cuisse droite.

des examens répétés en laboratoire après 12 h ont montré une amélioration du profil de coagulation (PT 16,1 s, APTT 51,7 s) et L’Hb a augmenté à 9,1 g/dL. À partir du jour 2, elle est devenue afébrile, l’enflure de la cuisse s’améliorait et l’ecchymose a commencé à s’estomper.

pour écarter les causes secondaires du déficit en facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K, un test de la fonction hépatique, une analyse des selles, des tests de lipase pancréatique et de chlorure de sueur ont été effectués; tous étaient normaux.,

au jour 7, La PT et L’APTT ont de nouveau été prolongées (PT 51,0 s, APTT 65,6 s), une 2e dose de vitamine K a été administrée. Trois jours plus tard, la PT et L’APTT répétées étaient encore légèrement prolongées (PT 32,5 s, APTT 48,4 s), mais elle est restée stable; par conséquent, elle a reçu une dose orale de vitamine K 2 mg tous les deux jours.

elle a été régulièrement suivie dans notre clinique d’hématologie pédiatrique, une carence héréditaire en facteurs de coagulation combinés vitamine K-dépendants a été considérée comme une cause sous-jacente probable. Ainsi, elle a été étudiée plus avant par séquençage de l’exome entier, qui a détecté une nouvelle mutation homozygote (C.,44-5T>Une p.(?)) dans le gène ggcx responsable d’une carence en facteurs de coagulation autosomiques récessifs combinés vitamine K-dépendante de type 1. Les deux parents étaient hétérozygotes pour la même mutation (Tableau 2).

fait intéressant, le séquençage de l’exome entier a détecté une mutation hétérozygote (C. 5191T>A, P.(Ser1731Thr)) dans le facteur von Willebrand (VWF) gène responsable de la maladie de Von Willebrand autosomique dominante de type 1., Les deux parents étaient hétérozygotes pour la même chose.

En outre, un variant pathogène homozygote (C. 19g> A P.(Glu7Lys)) dans le gène HBB responsable de la maladie de l’hémoglobine C a également été détecté. Les deux parents étaient hétérozygotes. Son électrophorèse Hb a montré Hb F 7,5%, Hb A2 3,3% et HB C 88,7%, ce qui correspond à la maladie homozygote HB C.

de plus, un examen squelettique a été effectué, ce qui était normal à l’exception de l’absence d’os nasal, ce qui pourrait être attribué aux manifestations non hémostatiques associées à la VKCFD (Fig. 1).

au suivi, elle se porte bien, avec aucune manifestation de saignement et un profil de coagulation presque normal par la suite. Sa dernière visite à la clinique a eu lieu à l’âge de 20 mois; la dose de vitamine K orale a été ajustée à 4 mg tous les deux jours.

Discussion/Conclusion

La carence combinée en facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K est généralement un problème clinique acquis., Une forme héréditaire rare de γ-carboxylation défectueuse entraînant l’apparition précoce de saignements a été décrite pour la première fois par McMillan et Roberts en 1966 et a ensuite été appelée carence en facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K (VKCFD) . Il s’agit d’un trouble autosomique récessif très rare avec une faible incidence (<30 espèces apparentées signalées dans le monde entier) ., Des études biochimiques et moléculaires ont identifié deux variantes de ce trouble autosomique récessif: VKCFD1, qui est associé à des mutations ponctuelles dans le gène de la γ-glutamyl carboxylase (GGCX), et VKCFD2, qui résulte de mutations ponctuelles dans le gène de la vitamine K époxyde réductase (VKOR). La gravité des saignements varie de légère à sévère .

dans notre cas, les causes acquises de VKCFD ont été exclues. La maladie hémorragique tardive du nouveau-né était peu probable car le patient a reçu de la vitamine K à la naissance. Il n’y avait pas d’antécédents d’ingestion de médicaments par la mère, comme la warfarine ou les antibiotiques., Le patient se portait bien et il n’y avait aucune preuve de malabsorption.

avec la suspicion de VKCFD héréditaire, le séquençage de l’exome entier a été effectué. Il a détecté une nouvelle mutation homozygote (C. 44_5t > A P.(?)) dans le gène ggcx responsable d’une carence en facteurs de coagulation autosomiques récessifs combinés vitamine K-dépendante de type 1. Les deux parents étaient hétérozygotes.

le séquençage de l’exome entier a détecté une autre mutation hétérozygote (C. 5191t> A, P.(Ser1731Thr)) dans le gène VWF responsable de la maladie de von Willebrand autosomique dominante de type 1., Cependant, nous pensons que cela n’est pas lié aux manifestations hémorragiques de la patiente, d’autant plus que son taux de facteur von Willebrand est normal et que les deux parents portent la même variante et n’ont aucune manifestation hémorragique.

étonnamment, le séquençage de l’exome entier a également détecté une variante pathogène homozygote (C. 19g>A P.(Glu7Lys)) dans le gène HBB responsable de la maladie de l’hémoglobine C. L’électrophorèse HB a montré un taux D’Hb C de 88,7%., Les Patients homozygotes pour Hb C (HB CC) peuvent présenter un léger degré d’anémie hémolytique; cependant, notre patient a une hémoglobine stable tout au long du suivi.

Les patients atteints de VKCFD présentent souvent un profil variable de symptômes non hémostatiques. Les anomalies du développement et du squelette ressemblant à celles observées dans l’embryopathie de la warfarine sont des caractéristiques non hémostatiques frappantes . Chez notre patient, l’enquête squelettique a montré l’absence d’os nasal, ce qui pourrait suggérer une manifestation non hémostatique de la maladie.

En conclusion, la VKCFF combinée héréditaire est un trouble hémorragique congénital très rare., L’administration de vitamine K est le pilier de la thérapie; néanmoins, la réponse au traitement est extrêmement variable, de sorte que le traitement doit être adapté aux besoins individuels. Le pronostic global est bon avec un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée. Nous signalons ce cas pour sensibiliser les pédiatres à ce trouble hémorragique congénital très rare et à sa prise en charge.

à notre connaissance, aucun cas de VKCFD associé à la maladie de von Willebrand et à la maladie de l’hémoglobine C n’a été précédemment rapporté.,

Reconnaissance

Nous remercions les parents de la patiente pour nous permettant de partager ses informations. Nous tenons également à exprimer notre très grande gratitude au Dr M. K. pour ses suggestions précieuses et constructives dans la rédaction de ce rapport de cas. Sa volonté de donner de son temps si généreusement a été très appréciée.

déclaration D’éthique

Les parents du patient ont donné leur consentement éclairé écrit pour publier ce cas, y compris la publication d’images.

Déclaration

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.,

Sources de Financement

Aucun.

contributions de L’auteur

S. A. A.: a écrit le manuscrit.

M. A. R.: a supervisé et révisé le manuscrit.

S. M. S.: aidé à superviser le manuscrit.

M. A. A.: a aidé à la rédaction de la partie discussion du manuscrit.

licence open access / dosage du médicament/avertissement

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