la cimétidine était l’antagoniste prototype des récepteurs H2 de l’histamine à partir duquel des médicaments ultérieurs ont été développés. La cimétidine a été l’aboutissement d’un projet à Smith, Kline & Français (SK&F; maintenant GlaxoSmithKline) par James W. Black, C. Robin Ganellin, et d’autres pour développer un antagoniste des récepteurs de l’histamine qui supprimerait la sécrétion acide de l’estomac.
en 1964, on savait que l’histamine stimulait la sécrétion d’acide gastrique et que les antihistaminiques traditionnels n’avaient aucun effet sur la production d’acide., À partir de ces faits, les scientifiques de SK&f ont postulé l’existence de deux types différents de récepteurs de l’histamine. Ils ont désigné celui sur lequel agissent les antihistaminiques traditionnels comme H1, et celui sur lequel agit l’histamine pour stimuler la sécrétion d’acide gastrique comme H2.
L’équipe SK& F a utilisé un processus de conception classique à partir de la structure de l’histamine. Des centaines de composés modifiés ont été synthétisés dans le but de développer un modèle du récepteur H2 alors inconnu., La première percée a été le Na-guanylhistaminique, un antagoniste partiel des récepteurs H2. À partir de cette piste, le modèle de récepteur a été affiné, ce qui a finalement conduit au développement du burimamide, un antagoniste compétitif spécifique au récepteur H2. Le Burimamide est 100 fois plus puissant que le Na-guanylhistaminique, prouvant son efficacité sur le récepteur H2.
la puissance du burimamide était encore trop faible pour une administration orale., Et les efforts visant à améliorer davantage la structure, basés sur la modification de la structure dans l’estomac due à la constante de dissociation acide du composé, ont conduit au développement du métiamide. Le métiamide était un agent efficace; cependant, il était associé à une néphrotoxicité et à une agranulocytose inacceptables. Il a été proposé que la toxicité provenait du groupe thiourée, et des analogues similaires de la guanidine ont été étudiés jusqu’à la découverte de la cimétidine, qui deviendrait le premier antagoniste H2 cliniquement efficace.,
Ranitidine (nom de marque commun Zantac) a été développé par Glaxo (également maintenant GlaxoSmithKline), dans un effort pour égaler le succès de Smith, Kline& français avec cimétidine. La Ranitidine est également le résultat d’un processus rationnel de conception de médicaments utilisant le modèle assez raffiné du récepteur H2 de l’histamine et les relations quantitatives structure-activité (QSAR)., Glaxo a affiné le modèle en remplaçant le cycle imidazole de la cimétidine par un cycle furane avec un substituant contenant de l’azote, et ce faisant a développé la ranitidine, qui s’est avérée avoir un profil de tolérabilité bien meilleur (c.-à-d. moins d’effets indésirables), une action plus durable et dix fois l’activité de la cimétidine.
la Ranitidine a été introduite en 1981 et était le médicament d’ordonnance le plus vendu au monde en 1988., Les antagonistes des récepteurs H2 ont depuis été largement remplacés par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) encore plus efficaces, l’oméprazole devenant le médicament le plus vendu depuis de nombreuses années.